Ecz. Şeyma ŞAHİN
MEME KANSERİNDE TEDAVİ
- Saf invazif olmayan karsinom
(Lobuler karsinoma in situ [LCIS] ve duktal kasinoma in situ [DCIS] [evre 0])
- Operabl, lokal-bölgesel invazif karsinom
(klinik evre I, evre II ve bazı evre IIIA tipler)
- Nonoperabl lokal-bölgesel invazif karsinom
(klinik evre IIIB, evre IIIC ve bazı evre IIIA tipler)
- Metastatik (evre IV) veya reküren (lokal veya sistemik) karsinom
Şekil: https://doi.org/10.1016/j.biopha.2021.112375
Meme kanserinde kullanılan ilaçlar yukarıdaki gibidir.
- Cerrahi, radyoterapi, kemoterapi ve hormonoterapi tedavi yönteminde kullanılır.
- Evre I ve evre II (A veya B) meme kanserinde temel tedavi cerrahidir.
- Kemoterapi ilaçları hücrenin redoks, mitokondriyal metabolizma, yağ asidi sentezi, glikolizi değiştirir.
- 60 yaş üstünde hormon reseptörü pozitif hastalarda kemoterapinin etkinliği azalmaktadır.
Şekil: https://doi.org/10.1016/j.bcp.2020.113959
Neoadjuvan Kemoterapide Kullanılan İlaçlar (İleri Evre Meme Kanseri):
- Dosetaksel
- Paklitaksel
- Platin ajanları (sisplatin, karboplatin)
- Vinorelbin (Navelbine®)
- Kapesitabin (Xeloda®)
- Lipozomal doksorubisin (Doxil®)
- Gemsitabin (Gemzar®)
- Mitoksantron (Novantrone®)
- Iksabelipon (Ixempra®)- mikrotübül oluşumu engeller.
- Albumin-bağlı paklitaksel (nab-paclitaxel or Abraxane®)
- Eribulin (Halaven®)
Dosetaksel:
- İlerlemiş meme kanserinde tek başına\kombinasyon halinde uygulanır. (doksorubusin ya da trastuzumab ya da kabesitabin)
- Siklosporin, terfenadin, ketokonazol, eritromisin ve troleandomisin içeren ilaçlarla kullanılırken dikkatli olunmalıdır.
- Karboplatin ile beraber dikkatli kullanılmalıdır.
- Aynı anda ritonavir içeren ilaçları, ketokonazol ya da itrakonazol gibi mantar tedavisinde kullanılan ilaçları alan hastalarda dikkatli uygulanmalıdır.
Paklitaksel:
- platin içeren bir ilaç ile kombine olarak ilerlemiş veya metastatik over kanserinin birinci basamak tedavisinde,
- nod pozitif meme kanserinin adjuvan tedavisinde antrasiklin ve siklofosfamid tedavisini takiben
- ilerlemiş veya metastatik meme kanserinin birinci basamak tedavisinde;
- Antrasiklin tedavisinin uygun olduğu hastalarda bir antrasiklinle kombine olarak
- Antrasiklin tedavisinin uygun olmadığı hastalarda tek ajan olarak
- HER-2'si kuvvetli pozitif (3 pozitif veya FISH tekniği ile pozitif) olduğu immunohistokimyasal yöntem ile tayin edilen hastalarda trastuzumab ile kombine olarak
- kombinasyon kemoterapisinin başarısız olduğu metastatik meme kanserinin ikinci basamak tedavisinde
Palbosiklib:
- Hormon reseptör pozitif, her 2 negatif meme kanserinde kullanılır.
- Siklin bağlı kinaz 4 ve 6 inhibe eder.
- Letrozol ve fluvestrant ile kombine tedavide kullanılabilir.
Doxorubicin (ADM):
- Antrasiklin grubu antibiyotiktir.
- Meme dışında mesane, lenfoma, kapsoki sarkom, akut lenfatik lösemide kullanılır. ,
- 2 mekanizma ile hücre içinde çalışır
- DNA içerisine girer ve DNA topoizomeraz 2 a ile etkileşerek DNA onarımını bozar.
- Serbest radikalleri üretir DNA, protein ve hücre membranını bozar.
- Serbest radikal artışı, lipid peroksidasyonu, oksidatif stres, hücre membran hasarı, apoptoz ile hücre ölümü ile sonuçlanır.
- Pegile lipozomal doksorubisin ile platin grubu ilaçları HER2 pozitif hastaların tedavisinde daha etkilidir. Lipozomal taşıma aynı zamanda kardiyotoksisiteyi de azaltır.
Tamoksifen:
- Östrojen yerine östrojen reseptörlerine yarışmalı bağlanır. Anjiojenez duruducu özelliği vardır.
Küçük bir hikaye: Folkman ve ekibi 1992 yılında Navy isimli bir golden retrieveri selekoksib, doksisiklin ve Tamoksifen den oluşan ilaç kokteyli ile tedavi etti. Navy tedaviden sonra tamamen kanserden kurtulmuştu. Bu protokol Navy Protokolü olarak bilinmeye başladı. Bundan sonra Tamoksifen'in tek başına anjiyojenesisi durdurucu etkisi hayvan deneyleriyle kanıtlandı.
- Radyoterapi sırasında beyin hasarlarını giderici etkinliği bulunmuştur.
- Hücre siklusunu G1 fazında tutar ve antiproliperatif etki gösterir.
- Premenstrüel ve postmenopozal östrojen pozitif meme kanserinde erken ve ileri seviyede safhada kullanılır
- PAX2 (Paired box containing genes-çoklu hücre hattı üremesi ve gelişiminde, merkezi sinir sistemi gelişimi ve organizasyonunda , organ gelişiminde rol oynar) proteinleri ile çalışır. Eğer PAX 2 proteinleri yüksek ise ERBB2 proteini supresyona uğrar, böylece üremeyi engelleyici etkinliğini göstermiş olur.
- İnvasif meme kanserinde %43 azalma sağlar.
Klorokin
- Nanopartiküllerinin MCF-7 hücre hattına karşı sitotoksik etkisi görülmüştür. Klorokin hücre döngüsüne etki ederek ve otofajiye sebep olarak anti kanser aktivite göstermektedir.
Salinomisin
- İn vitro ve in vivo çalışmalarda tümör büyüme ve hacminin önlenmesinde olumlu sonuçlar vermiştir.
Cox 2 inhibitörü olan selekoksib
- Meme kanserinde (ayrıca kolorektal kanserde) ilerleme sürecini azalttığı gözlenmiştir. Kanserde COX2 ekspresyonu artar. (meme, gastrik, karaciğer v.b.) COX\PGE2 Akt yolağının aktivasyonuna neden olur, Bu da kanser hücre apoptozisini azaltır. Ayrıca PGE2 hücre mitozunu başlatır ve beta katenin yolağını aktifleyerek metastazı tetikler.
- Antiapoptotik, antianjiojenik etki, tümör mikroçevresinin düzenlenlenmesi, antineoplasitk ilaç duyarsızlaşlaştırılmasında yardımcı olur. Bax seviyelerini arttıırır.
- VEGF seviyelerini düşürerek anti angiogenik etki gösterir. Kanser hücre çevresine etkisi de COX 2 inhibisyonunca MMPs (matrix metalloproteinazlar) ye bağlıdır.
- MDR 1 üzerinde hipermetilasyon sonucu oluşan fazla metil kalıntılarını etiketleyerek MDR1 ekspresyonunu downregule eder. İlaç rezistansında rol oynayan DNA ya bağlanan element ile transkripsiyon faktörü (NFkB ve AP-1) nü düşürür.
Fluorouracil (5-FU)
- Heterosiklik aromatik bileşiktir.
- DNA ve RNA da bulunan piridini taklit eder.
- Ras\ ERK yolağını inhibe eder.
- Apoptozis indükler.
- Rho-A gen (metastaz ve apoptoz azaltır) seviyelerini azaltır.
- P 53 gen eksresyonunu, NFkB gen ekspresyonunu azaltır.
- 5- FU gömülü Hidrojeller (nanofiber) piroptoza neden olur. (kaspaz-1 aktivasyonu ile ilerleyen, enfeksiyon ve inflamasyona bağlı programlı hücre ölümüdür)
Metformin
- Tip 2 diyabet tedavisinde kullanılan biguanid grubu metformin obez hastalarda kanser riskini azaltmıştır.
- Bir meta analiz çalışmasında DM olan bireylerdeki meme kanserinde, almayanlara oranla %65 hayatta kalma şansının daha yüksek olduğu görülmüştür.
- Metformin hücre siklusunda tutulmaya ve apoptotik yollara neden olur.
- 3 lü negatif kanserde PARP degredasyonunu azaltır.
- mTOR, MAPK, akt yolaklarını inhibe ederek antianjiogenetik, antiproliperatif ve apoptotik etki gösterir.
- EGFR, HER 2/3, inhibe eder.
- STAT3 and TGF sinyal yolaklarını bloke ederek hücre büyümesini, anjiojenezisi, inflamasyon ve göçü azaltır.
- Shi ve ark. Tarafından yeni yapılan bir 2021 çalışmasında metforminin COX-2 ekspresyonunu azalttığı görülmüştür ve COX2- ile beraber kullanılırsa hedef alanının daha potansiyel olacağı bildirilmiştir. Metformin evre 3 ve 4 prostat, oral, meme, pankreas ve endometrial kanserlerde kemoterapiye destek olarak yeni bir kullanım alanı olacağı bildirilmiştir.
Nitroxoline (NTX)( 5-nitro- 8-hidroksi-kinolon):
- Üriner sistem enfeksiyonları Avrupa, Asya ve Afrika ülkelerinde uzun zamandır kullanılan bir antibiyotiktir.
- Şimdilerde ise antianjiojenik özelliği ile kanserde etkinliği görülünce yeni alanda kullanılmaya başlamıştır.
- Meme kanseri dışında lenfoma, glioma, lösemi, mesane, pankreas ve over kanserlerinde kullanılmıştır.
- Meme kanserinde %60 oranında tümörü küçültmüştür.
Penfluridol (PF)/Pimozide (difenilbutilpiperidin) :
- 1968 de bulunan bir antipsikotiktir.
- Pankreatik, meme, glioblastoma ve akciğer kanserinde kullanılmıştır.
- İntegrin beta4, integrin alfa 6, Fak, Rac 1\2\3, paxillin ve ROCK 1seviyelerinde azalma yapmıştır.
- Penfluridol uygulaması paklitaksel rezistan hücrelerin etkinliğini düşürmüştür.
- Ayrıca mitokondriyal ve liozozmal yolakları inhibe ederek etkinliğini gösterir.
Şekil:https://doi.org/10.2147/IJN.S282110
Meme Kanserinde Kemoterapinin Yan Etkileri
- Saç dökülmesi ve tırnak değişiklikleri
- Ağız yaraları
- İştah kaybı veya iştah artışı
- Mide bulantısı ve kusma
- Kemik iliği supresyonu (kan oluşturan hücreler)
- Enfeksiyon olasılıklarının artması (düşük beyaz kan hücresi sayılarından)
- Kolay morarma veya kanama (düşük kan trombosit sayımlarından)
- Yorgunluk (düşük kırmızı kan hücresi sayımlarından ve diğer nedenlerden)
- İshal
- Periferik Nöropati (Sinir Hasarı): Ellerde ve ayaklarda hissizlik, ağrı, yanma veya karıncalanma hissi, soğuk veya sıcaklığa duyarlılık veya güçsüzlük gibi belirtileri vardır. Kemoterapi ilaçlarının, beyin ve omurilik dışındaki sinirlere zarar vermesinden kaynaklanır. Çoğunlukla, tedavi kesilince düzelir. (Taksanlar (dosetaksel ve paclitaxel), platin ajanlar (karboplatin, cisplatin), vinorelbin, eribulin ve iksabepil ), eribulin, and iksabepilon)
- El Ayak Sendromu: Avuç içi ve ayak tabanlarında tahriş, uyuşma, karıncalanma, kızarıklık, şişme, ağrı, bül (kabarcıklar), soyulama hatta yaralar. (Kapesitabin ve lipozomal doksorubisin)
- Kemo Beyin: Meme kanseri kemoterapisi gören birçok kadında mental işlevlerde bozulmalar vardır. Birçok kadın bunu kemoya bağlamış olsa da, tedavisinin bir parçası olarak kemo almayan kadınlarda görülmüştür. Çoğu kadın tedaviden sonra normale dener (belirtiler birkaç yıl sürebilir).
- Yorgunluk, Uyku Sorunları ve Depresyon: Bu birkaç yıla kadar sürebilir. Tedavi edilebilirler. Bazen kadınlar depresyona girerler, ki bu durum danışmanlık ve / veya ilaçlarla düzeltilebilir.
- Kalp hasarı: Doksorubisin, epirubisin ve diğer bazı kemoterapi ilaçları kalıcı kalp hasarına (kardiyomiyopati) neden olabilir. İlaç uzun süre veya yüksek dozlarda kullanıldığında risk en yüksek seviyededir. Kalp fonksiyonu düşmeye başlarsa, bu ilaçlarla tedavi durdurulur.
- Adet Değişiklikleri ve Doğurganlık Sorunları: Erken menopoz (adetlerin bitmesi) ve infertilite (hamile kalmamak), kalıcı olabilir. Kemoterapi sırasında menstürasyonlar (adet) durmuş olsa dahi, hamile kalabilirsiniz. Kemoterapi sırasında hamile kalmanız, doğum kusurlarına yol açabilir. Hormon reseptörü pozitif meme kanseri olan kadınlar için hormonal doğum kontrolü (doğum kontrol hapları) iyi bir fikir değildir. Kemoterapiyi bitiren kadınlar güvenli bir şekilde çocuk sahibi olabilirler, ancak tedavi sırasında hamile kalmak güvenli değildir. Eğer meme kanseri olduğunuzda hamileyseniz, yine de tedavi edilebilirsiniz. Bazı kemoterapi ilaçları gebeliğin son 2 trimesterinde güvenli bir şekilde alınabilir.
- Artmış Lösemi Riski: Nadiren bazı kemoterapi ilaçları, miyelodisplastik sendrom (kemik iliği hastalığı) ya da akut miyeloid lösemiye (hayatı tehdit eden beyaz kan hücrelerinin kanseri) neden olabilir (genellikle tedaviden sonraki 10 yıl içinde).
Bireyselleştirilmiş tedavi:
Mutant yolaklar üzerinden hedef belirleyip bu hedefe yönelik ilaç tedavisi uygulamaktır. Böylece bölünme ve çoğalma duracaktır. Amaç en yüksek etkinlik, minimum yan etkidir. Bireysel tedavilerde örneğin, tümör çağı ve lenf nodu tutulumu gösteren evreye dayalı değildir, tümörün moleküler sınıflamasına bağlıdır. (Örneğin, HER2- transtuzumab, ya da cerrahi girişim öncesinde tranzumab ile beraber kullanılan pertuzumab)
Şekil: DOI:10.4103/ijmpo.ijmpo_53_17
Nanopartiküller/Parçacıklar:
Nano boyut: metrenin milyarda biri
- Hücrenin yüzeyi ve hücre içi biyomoleküllere kolayca etkileşebilmektedir.
- İlacın dolaşım süresi ve antikanser etkinliğini arttırır.
- Görütüleme tekniklerinde de kullanılabilir, böylece erken teşhiste avantaj sağlar.
- Örneğin; mamografi ile meme kanseri tanısı konması için 1.000.000 tümör hücresinin oluşmuş olması gerekirken, nanoteknoloji ile 100’den az tümör hücresinin oluştuğu durumda dahi meme kanseri tanısını koymak mümkün olabilmektedir.
Genetik Parmak İzi/Fingerprint
- Kanser hücrelerinin genetik parmak izini çıkaran “genetik parmak izi/fingerprint” ve tümörün vücuttaki seyrine yön veren ana geni tespit eden “sürücü/driver mutasyon” genini saptayan yöntemler üzerinde çalışmalar olduğu; bağlı olarak sürücü mutasyonu bloke edecek ilaçlarla nokta atışı yapılarak, genetik mutasyonun tedavi edilebileceği bildirilmiştir.
Onkolitik virüsler
- Adenovirüs, herpes sımplex virüs, retrovirüs, kızamık virüsü, polio virüs v.b. virüsler kanser için taşıma aracı olarak denenmektedir.
- Bu virüsler, kanser hücrelerinde seçici olarak enfekte olacak ve / veya çoğalacak şekilde tasarlanabilmektedir.
Onkolojide, virüslerin terapötik ajanlar olarak kullanımı iki şekilde olmaktadır:
- Gen terapisi ve onkolitik viroterapi.
- Gen Terapisi: Gen terapisinde ana odak noktası terapötik genlerdir ve virüs, bir gen sağlama aracı olarak önemli bir rol oynar.
- Ağırlıklı olarak viral vektörler kullanılmaktadır. Tümör seçici koşullu viral replikasyondur, bu durum da litik tümör hücresi yıkımına ve binlerce virüsün salınmasına neden olmaktadır
- Onkolitik viroterapi: Virusların gen yapılarını yeniden tasarlayarak gen, protein, hücre veya doku spesifik hale getirilmesi ya da spesifikliğe bakılmaksızın direkt olarak uygulanması ile tümör hücrelerinin geriletilmesi veya tamamen yok edilmesini hedefleyen laboratuvar temelli bir tekniktir
Kullanılabilecek Takviyeler:
Devamı gelecek...
