Ecz. Şeyma ŞAHİN

• Ağız, deri, solunum sistemi, bağırsak ve vajina gibi insan vücudunun farklı bölgelerinde yaşayan bakteri, virüs, protozoa gibi mikroorganizmaların oluşturduğu bir ekosistemdir.
• Fakat biz burada mikrobiyota adına gastrointestinal sistem mikrobiyotasından bahsedeceğiz.
• 100 trilyon bakteri bulunmaktadır. Insan genomumum 100 katıdır. Mikrobiyomda 46 milyon gen vardır. (24 milyon ağız ve 22 milyon intestinal). İnsan genom projesine göre 22000 gen vardır (şu anda 19000 civarında olduğunu söyleyen yayınlarda vardır) ve yaklaşık 3.164.700.000 baz çifti (bç) ihtiva etmektedir. Bir çalışmada, insan bağırsak mikrobiyomunun fonksiyonel kapasitesini barındıran kapsamlı bir katalog düzenlenmiş ve 9 879 896 gen tanımlanmıştır. Ve biz her gün bu genlerle temas halindeyiz.
• Günümüzde 16S ribozomal RNA (rRNA) geni mikrobiyal toplulukları incelemek için yaygın olarak kullanılmaktadır. Bakteriyi cins seviyesinde ayırmak için 16S gen dizilerinde % 97'lik benzerlik olan bir kimlik eşiği ile tanımlar.
• Bakteri çeşitliliği PCR yani polimeraz zincir reaksiyonu (PCR: yalancı bir sonuç olup size yaşamayan bakteri kalıntılarını da verir) ve NGS (next generation sequencing-yeni nesil dizileme) (DNARNA dizileme ve variantmutasyon bulguları için kullanılır) teknolojileri ile bulunmaktadır. (16S amplifikasyon dahil)
• Shotgun Metagenomik dizileme ve analiz total DNA (metagenom) veveya total RNA (metatranskriptom)  da analizler esnasında kullanılan yöntemlerdir.
• Bakteri çeşitliliği ve sayısı önemlidir. Çünkü detaylı analizi çıkarılınca çeşitli hastalıklar ile bağlantılı bulunmuştur. Örneğin; Gram pozitif bakteriler olan Lactobacillus, Streptococcus ve Faecalibacterium türleri B ve K vitamini sentezi,  aminoasit sentezi yaparak antiinflamatuvar, anti tümör ve antibakteriyel etki gösterir. Ayrıca zararlı patojenlere karşı koruma sağlar. Bu fonksiyonlar oksijen, pH, antibakteriyel peptid seviyeleri, bağırsak motilitesini değiştirir. İşte bu döngü hastalıklar ile ilişkilendirilmektedir.
• Bağırsak mikrobiyotası 

1. Lumen kommensal
2. Mukus yerleşik
3. Epitel yerleşik
4. Lenfoid doku yerleşik populasyonlar olmak üzere anatomik olarak 4 e ayrılır.

https://doi.org/10.1016/j.bbcan.2020.188490

• 20-39 yaş aralığı mikrobiyota çeşitliliği ve sayısının en fazla olduğu yaşlardır. Yaşlandıkça sayı ve çeşitllilik azalır.
• 2 çeşitlilik söz konusudur:

1. Alfa çeşitlilik: hangi tür canlı var ve ne kadar- bir örnek kendi içinde ne kadar farklı?
2. Beta çeşitlilik: örnekler arasındaki karşılaştırma

İntestinal mikrobiyota fizyolojik homeostaz, amino asit metabolizması, immune regülasyon, konak savunması, glutatyon metabolizması, aminoasit metabolizması, sindirilemeyen diyet lifi sindiriminin kolaylaşması ve bunlardan kıza zincirli yağ aside üretimi, vitamin ve ekstra avantajlı metabolit üretimi, güvenli olmayan madde detoksifikasyonu, patojenik mikroorganizma kolonizasyonunun engellemesi gibi görevleri vardır.

• Mikrobiyotada %93.5’i Proteobacteria, Firmicutes, Aktinobakteri ve Bakteroidetes’e ai olan, 12 farklı filum olarak sınıflandırılan 2172 tür mikroorganizma bulunmaktadır. (Şimdiye kadar keşfedilen) Sağlıklı bağırsak mikrobiyotasında; Firmicutes ve Bakteroidetes baskın olmak üzere Aktinobakteri, Eubacterium, Bifidobakteri, Fusobacterium, Laktobasillus, Enterokok, Streptokok, Enterobacteriaceae, Proteobacteria ve Verrucomicrobia türleri bulunmaktadır.
•  Mikrobiyotada “ne kadar çeşitlilik= o kadar sağlıklı olmak” demektir.

• Mikrobiyom oluşumunda anne mikrobiyotası önemlidir. (2. Ve 3. T.rimesterlarda mikrobiyota bazen sabit kalsa da değişiklikler gösterir. Hamile kadınların bağırsak mikrobiyota değişikliği ise çalışmadan çalışmaya göre değişmektedir. Bazı çalışmalarda trimesterlar arasında çok ciddi farklılıklar var iken, bazılarında yoktur. Ayrıca gebe olan ve gebe olmayan kadınların floraları farklıdır). Doğum sırası ve sonrasında mikrobiyotaya etki eden faktörler; vajinal ya da sezeryan doğum, büyüme çağından sonra beslenme şekli, stress, sosyoekonomik durum, yaşanılan çevre gibi çeşitli parametrelerdir.
• Son zamanlarda yeni doğan bebeklerin plasentasından elde edilen bakteriyel DNA ise kolonizasyonun doğumdan önce olduğunu düşündürmektedir.
• Sezeryan ile doğan bebeklerde ömrünün ilk 5 yılında florasında eksiklikler ve gecikmeler yaşanırken, vajinal doğumla doğan bebeklerin florasında Actinobacteria (Bifidobakteriler) ve Firmicute (Lactobacillus tüleri) ailesi vardır. Anne sütündeki oligosakkaritler bu bakterileri besleyerek kolonizasyonun oluşmasında yardımcı olur. Bu sepsis bağlı patojenlerin azalmasına ve nekrolizan enterokolitin azalmasına yardımcı olur. Laktoferrin insan sütünde bulunan ve bağırsaktaki bakterilere yardımcı olan maddelerden biridir. Katı bir diyete başlamak lifleri, polisakkaritleri ve glikoproteinleri sindirebilen bakteri çeşitliliğinin artması demektir. Bu da yaklaşık 2-3 yılı alır. Bu yüzden bebek 2-3 yaşına gelinceye kadar yetişkin florasına sahip olamaz.
• Anne sütü flora oluşumunda etkilidir ama çeşitlilik sağlamak adına 9. Aydan sonra etkisinin olmadığı gözlenmiştir. Yani bebek ek gıdadan kendi florasında çeşitlilik yaratmak zorundadır.
• Bağırsak bakterileri kısa zincirli yağ asitleri üretir.  (asetat, butirat, propiyonat) (asetat: propiyonat:butirat oranı 60:20:20 olup, total konsantrasyon 20-140 mM arasında kişiden kişiye göre değişir. Konsantrasyon değişimi mikrobiyal kompozisyon, Intestinal geçiş zamanı, metabolic akış, lif içeiğine göre değişir.

Vücutta asetat, propiyonat ve bütirat belli orandadır. Bu oran bozulur ise hastalıklara sebep olabilirsiniz.

Mirzael et al. Role of microbiota-derived short-chain fatty acids in cancer development and prevention Biomedicine & Pharmacotherapy 139 (2021) 111619

1. Enerji düzenler.

• Asetat: periferal dokulara enerji kaynağıdır. En fazla bulunan yağ asididir. Aynı zamanda bir dezenfektan gibi görev yapar ve patojenlere karşı koruma sağlar. Kolesterol metabolizması ve lipogenezde kullanılmak üzere periferik dokulara taşınarak kolesterol sentezinde substrat olarak kullanılmaktadır ve iştahın düzenlenmesinde etkilidir. Asetat kolesterol sentezi, uzun zincirli yağ asitleri, karaciğerde glutamin ve glutamat çevriminde substrat görevi görür. Bu yüzden konakçı fenotipini belirler.
• Propiyonat: propiyonat, metilmalonil co Ave süksinil coA  yolağı ile %69 oranında total glukoz üretimine katılır.
• Butirat: Sadece intestinal epitel hücrelere enerji sağlar. Kanserde koruyuculuğu DOĞRU KONSANTRASYONDA en fazla olan üründür. Yapılan çalışmalarda 0.4 mM butirat nötrofillerde aktivasyon yaparken, 5mM butiratın nötrofil apoptozuna neden olduğu görülmüştür. Ayrıca bu oran doğru ayarlanamaz ise yaptığı epigenetik değişimler ile metabolik faaliyetlerde istenmeyen değişimlere de sebep olabilir.

2. Trimetilamin oksitten (TMAO) trimetilamin(TMA) yapımı

Metiyonin, lesitin, kolin ve betain metilamin içerir. TMA, TMAO dönüşümleri mikrobiyotaca yapılır ve yüksek TMAO seviyeleri kronik hastalıklar ile ilişkilidir. TMAO ca zengin besinler arasındaki et, süt, yumurta vardır ama tuzlu su balıkları ve deniz ürünleri de vardır. Hatta balık bozunmasında bulunan ilk üründür.  

3. Poliamin yapımı (spermin, spermidin, putrescin)

Doğal büyüme faktörleri olup kolon ca da büyüme nedenlerinden biri olabilir. Poliaminler katyoniktir dolayısı ile DNA ile etkileşebilir. Poliamin senetzi işlevi şu anda net mekanizmalarla açıklanamamasına ragmen, yokluğunda hücre büyümesinin gerçekleşmediğini gösteren çalışmalar vardır.

Arjininden elde edilir.

Sırası ile Arjinin, agmatine, putrescin ya da Arjinin, ornitin, putrescin dönüşümü yapılarak putrescin elde edilir.

Putrescin+SAM=spermidin oluşturur.

4. Hormon üretimi (triptofan metabolizması, serotonin)

Triptofan metabolizması sekonder safra asitleri ile gerçekleşir. Primer safra asitleri kolik asit ve kenodeoksikolik asit iken, sekonder safra asitleri deoksikolik asit ve litokoik asittir.

Triptofan= sadece serotonin değildir!!!

Triptofan metabolitleri: indol 3 aldehit, indol 3 asetik asit, indol laktik asit, indol propiyonik asit, indol akrilik asit, akrilatlar: intestinal epitelyal bariyer güçlendirir. İmmun hücrelerin fonksiyonlarına ve farklılaşmasına etki eder.

5. İştah metabolizmasına katkı (leptin- GLP-1- sekonder safra asitleri çevrimi)

Safra asitlerinin aşırı artışı büyüme faktörü etkisi yapar, bu yüzden yine doğru konsantrasyonda kalması gerekmektedir.

Firmicute ler karbonhidrat ve enerji metabolizmasında görev alır.

Firmicuteler fazlalaşır ise kalori absorpsiyonu artar, kilo alımına yatkınlık başlar, bağırsak inflamasyonları artar ve intestinal geçirgenlik artar.

Propiyonat tokluk sinyallerini düzenler.

6. Vitamin üretimi (K, B vitaminleri)

Bifidobakteriler ve laktobasiller: folik asit üretir.

Üretilen folik asit vücüdun oksidoredüktaz enzimi olan dihidrofolat redüktaz ile tetrahidrofalata kadar çevrilir.

SAM (S- adenozil metiyonin-ATP+metiyonin+H2O dan s adenozil metiyonin sentaz ile oluşur.) yapısındaki metil grubu reaksiyonlarda metil vericidir. DNA metilleme dahil birçok metilleme reaksiyonunda kullanılır.)

Laktobasiller yeterince folik asit sentezi yapar ama özel durumlar, hastalıklar,  yaşa ve beslenmeye bağlı değişimler folik asit üretimini değiştirebilir.

DOĞRU KONSANTRASYONDAKİ folik asit kanseri önleyici iken, EKSİK YA DA FAZLA ORANDAKİ folik asit kanser oluşumu yolağında yerini alır.

Firmicutes lerin sadece %50 si riboflavin sentezler.

https://www.d.umn.edu/~jfitzake/Lectures/DMED/Antineoplastics/DNASynthesisInhibitors/NucleotideBiochemistry.html

Dihidrofolat redüktaz (DHFR) enzimi 5. Kromozomdadır. Hazır verilen metil tetrahidrofolatlar bir yerden sonra bu enzimlerin aktif olarak kullanılmaması demektir.

Ya kullanılmadığı için bu gen kapatılırsa? 5. Kromozom duygusal zeka, dikkat, akne, saç dökülmesi ve ilerleyici işitme kaybı ile ilgili de promotor bölgeler içerir.

Ve hangi bölgenin kapatılacağını şimdilik öngöremiyoruz.

Bakterilerde DHFR enzimini trimethoprim inhibe ederken, insanda metotreksat inhibe eder.

Gebe kalmadan önceki dönemde folik asit seviyeleri yeterince dolu olmalıdır çünkü pürin sentezinde rol alır. Pürin sentezi DNA, RNA ve protein üretimi için gereklidir. Gebelik döneminde bu sentezler maksimuma çıkacağı için anne adayı için elzemdir. Ayrıca gebe kalmadan önceki dönemde folik asit ve B12 seviyelerinin yeterince olması gebe kalma,  bebeğin rahime tutunması, nöral tüp defektinin azalması, canlı doğum ihtimalini de arttıracaktır.

7. Myeloid hücre yapımı
8. Nörotransmitter salınımı düzenlemesi:

Taurin türevli bileşikler: sistein ve metiyoninden sentezlenen taurine GABA benzeri etkinlik gösterir. Nörotransmitter salınımını inhibe eder ve safra üretimini arttırır. Biophila wadsworthia tarafından metabolize edilir.

Ülseratif kolitte hidrojen sülfit oranı çok yüksektir. Hidrojen sülfit KZYA lerinin beta oksidasyonunu inhibe eder. Taurin, histamin ve spermin ile aktive olan epitelyal hücrelerde inflamasyonu düzenleyen IL-8 seviyelerini, mikrobiyal peptid sekresyonunu, intestinal kompozisyonu regüle eder.

1. Bağışıklık sistemine katkı (özellikle viral cevapta interferonlar-yine sekonder safra asitlerinin interferon cevabına destek olduğu düşünülmektedir.)

İnterferonlar yaşa bağlı da cevap verir. Örneğin rota enfeksiyonunda delta interferon rotaya karşı korurken bebekte alfa, beta ve delta interferon gereklidir.

Asetat: dendritik hücre (DC)

Propiyonat: T regular

Butirat: maktofaj ve DC etkilidir.  

Ayrıca hepsi B hücreleri de etkiler.

Mikrobitoya bağışıklığı ağırlıklı olarak antiviral etki gösterir. Bunun en kesin cevabını da interferonlar ile verir. Antiviral aktivite daha çok I ve III interferon ile ilgilidir. Konvansiyonel dendritik hücreler ise Tip I interferonun olgunlaşma ve göçünde, T ve B hücrelerin hazırlanması için gereklidir. (Tip 1interferon (NK ve CD8+ fonkiyonları için gerekli)  makrofaj ve dendritik hücrelerden salınır iken; tip 3 interferon makrofaj hücrelerinden salgılanır.)

Bacteroidetes ler immun sistem aktivasyonu, patojenik bağırsak bakterisi regülasyonu ve toksik bileşenlerin çevrilmesinde görev alır. Actinobacteria, Protobacteria ve Verrucomicrobia immun sistem ve mukus degredasyonunu destekler.

        i. P- cresol:  Tirozin, fenilalanin içeriğinden deaminasyon, transaminasyon ve dekarboksilasyon ile elde edilir. Antioksidan ve antimikrobiyaldir. p-kresol C. difficile tarafından invazyon sırasında diğer patojenleri engellmek için de kullanılır.  p-kresol otizmli çocuklarda yüksek oranda çıkar, ksenobiyotiklerin dönüşümünü bloke eder. Otizmde mikrobiyota disbiyozisinden dolayı propiyonik asit artar. Propiyonik asit atipik immune disfonksiyon ve aktivasyona mitokondriyi module ederek neden olabilir.

NOT:

Dallı zincirli aminositler (BCCA) ve aromatik aminoasitler:

Prevotella copri and Bacteroides vulgarus dallı zincirli, aminoasit biyosentezi ve insulin direnci ile ilişkilidir.

BCCA lar in vivo ve in vitro çalışmalarda enterositlerde defensin ekpresyonunu regüle eder. İnterlökinler farklı epitelyal hücrelerdeki beta defensin (sisteince zengin katyonik peptidlerdir. Bağışıklık sistemini aktive eder. Omurgalılarda alfa ve beta defensin olmak üzere 2 çeşittir. Bağışıklık hücreleri ve intestinal epitel hücrelerce salınır. İntestinal epitel hücrelerdeki amaç; epitelyal yüzeyleri mikrobiyal kolonizasyona karşı direcini sağlamaktır) ekspresyonunu başlatabilir.

BCCA lar kanser hücre hatlarında beta defensinin aşırı ekpresyonuna neden olur.

• KZYA leri inflamatuvar immun cevapları ve mikrobiyota disbiyozisi G-protein bağlı reseptörlere direkt bağlanarak olur.
• G- protein bağlı reseptörler:

1. Serpenten, yılansı, 7 kez membran geçen olarakta bilinir
2. Sadece ökaryotlarda vardır.
3. 950 adet GPRC vardır ve bunlardan 150 tanesinin işlevi hala bilinmemektedir.

• Reseptörün ilgili olduğu ligandlar:

1. Işığa duyarlı bileşikler ( görme duyusu-rodopsin )
2. Koku duyusu- feromon
3. Tat duyusu- gustducin
4. Otonom sinir sistemi-Hormonlar
5. Davranış- duygu durum v.b.- nörotransmitterler
6. Bağışıklık- interlökinler
7. Hücre yoğunluğunun algılanması- bazı tümör yayılması ve çoğalması
8. Homeostaz

Kısa zincirli yağ aside taşınması:

• İntestinal epitel hücrelerce aktif ya da pasif transportla emilir. İntestinal pH: 5.5-6.7 arasındadır.

İnce bağırsak:

Monokarboksilat transporter 1(MCT1)

Monokarboksilat transporter 2

Sodyuma bağlı monokarboksilat tansporter 2 (SMCT2) solute carrier family 16 member 7 (SLC16A7)

Kolon:

SMCT1

SMCT2 ve MCT1 ve SLC26 yapar.

SLC26A3, MCT1 ve SMCT1 tüm KZYA lerine afinite gösterirken, SMCT2 gibi sadece butirat taşıyan transporterlar vardır.

4.  Günümüz ilaçlarının (yeni nesil) %40 ı bu reseptörleri hedefler.
5. 2 yolakla sinyal iletir. cAMP (siklik AMP) ya da fosfatidilinositol (Hücre kaskad yolakları- 2. Haberci yolağı)

• KZYA lar GPRC 41,43, 109A ile sinyal yolağını yönetir. (Serbest yağ aside reseptörleri olarakta FFAR olarakta bilinir.) (örneğin; Propiyonat IL-17A, IL-4, IL-5 yı GPR41 aracılığı ile inhibe eder. Ama GPR 41 butirat aracılığı ile IL-22 üretimi yapar. GPR43 IL-6, TNF ve IL-1 beta düşürür. )  
• Bu reseptörlerden GPR109A kolon ca da azalırken, GPR43 metastatik ve kolon tümör hücrelerinde bulunmaz.
• Her GPCR nin KZYA lerine duyarlılığı farklıdır. (en fazla propiyonata duyarlılardır)
• GPRC uyarısı yapan KZYA ile T hücrelerde kontrol ve lenfoid hücrelerde sitokin sekresyonunu regüle eder.
• Butirat aracılı mTOR inhibe eder.

mTOR: mTOR hücre proliferasyonu ve büyümesi, otoimmun hastalıklar, kronik hastalıklar, yaşlanma, obezite, Alzheimer, epilepsi, sirkasyen ritim sağlama ile ilgilidir. Edinsel bağışıklığı uyarırken, doğal bağışıklığı inhibe eder.

• Butirat GPR41 ile iNOS sentezini indükler, IL-6 ve TNF alfa baskılar.
• Polifenol metabolitleri: Alınan metabolitlerin çok küçük kısmı %5-10 ince bağırsak tarafından absorbe edilir. Kalanı kolona gelir ve bakterilerce metabolize edilir. Örneğin resveratrol emilimi çok düşüktür ve insandaki plzma konsantrasyonu yaklaşık %0.6 mikromolardır. Polifenoller in vivo olarak önce bağırsakta sonra karaciğerde  glukuronidasyon, sülfatasyon ve veya metilasyon işlemlerine tabi tutulur. Polifenol içeriği yüksek besinler; bağırsak bariyerini koruyan Bifidobakteri, Laktobasillus ve bütirat üreten Faecalibacteri prausnitzii, Roseburia prevalanslarının artmasına, lipopolisakkarit üreten Escherichia Coli ve Enterobacter cloacae prevalanslarının azalmasına katkı sağlamaktadır.
• Yapay tatlandırıcılar, E. Coli ve Proteobacteria prevalanslarının aşırı artışına ve dışkı pH’ının yükselmesine sebep olmaktadır.
• Çok fazla KZYA salınımı (yüksek propiyonik asit seviyeleri) ve PPA aralığı ile ilişkili şiddetli semptomlar, propiyonik ve metilmalonik asidemi gibi çeşitli rahatsızlıklar, büyüme geriliği, metabolik asidoz, GI belirtiler yapabilir.
• Prebiyotikler, mikrobiyotanın modülasyonu yoluyla sağlığa olumlu etkileri bulunan ve probiyotiklerin yaşamını destekleyen cansız besin içerikleridir. İnülin, fruktooligosakkaritler (FOS), izomaltooligosakkaritler, oligofruktoz, laktüloz, galaktooligosakkarit (GOS) bilinen prebiyotiklerdendir.
• Laktobacillus acidophilus hipokolesterolemik etkiye sahipken, Laktobacillus gasseri BNR17 adiposit doku artışını inhibe eder ve leptin sekresyonunu sınırlayabilir. Yani aynı aileden olsalarda alt suşları etkinliklerini değiştirmektedir.

İlk kez 1994 yılında keşfedilen Leptin, obezite geninin  167 aminoasitli hormonal protein ürününe verilen addır. İlk olarak doygunluk ve enerji dengesi ile ilgili olduğu tanımlanan leptin hormonunun, daha sonra adipositlerden hipotalamusa feedback etkili antiobezite faktörü olduğu tespit edilmiştir. Beyaz adipoz doku ağırlıklı olmak üzere, çok az kahverengi adipoz dokudan da salınır. Sirkadyen ritmi vardır ama çalışmalar farklı sonuçlar çıkarmıştır. Sadece iştah değil, bağışıklık ve endokrin sistemler ile de ilgilidir.

• Virtual Metabolic Human datasına göre intestinal mikrobiyota metabolizmasında 5607 metabolit tanımlanmıştır. Ama metabolitlerin aynı zamanda kişi ile ilgili olduğu da unutulmamalıdır. Örn; cinsiyet, yaş, diyet v.b.
• L. casei, L. bulgaricus, L. acidophilus makrofaj aktivitesini arttırır ve bağırsak geçirgenliğinin azalmasına, fagositoza, antimikrobiyal aktivitenin açığa çıkmasına, antimikrobiyal proteinlerin sektesyonuna, TH2 artması ve Th1 azalmasına neden olduğu için alerjik rahatsızlıkların iyileşmesine, antiinflamatuvar IL-10 artışına ve TGF beta artışına neden olur.
• L. reuteri proinflamatuvar sitokinleri azaltır.
• Bakteriosinler bağırsak mikrobiyotası tarafından antimikrobiyal olarak salınır ve homeostaza katkıda bulunur. S. salivarius lantibiotic, salivarin D gibi yüksek içerikli aynı zamanda tripsin gibi proteazlara dirençli bakteriyosin kokteyli salgılar ki geniş spektrumlu etkiye sahiptir. ( Streptococcus pyogenes, Streptococcus pneumoniae, Clostridium spp., and Micrococcus luteus)

Mikrobiyota ve kanser:

• Mikrobiyotanın etkili olduğu kabul edilen kolorektal kanser mekanizması;

4. 1. Toksinlerin bertaraf edilememesi
   2. Yararlı bakterilerin ürettiği metabolitlerin azalması (sebep mi sonuç mu kısmı hala tartışmalıdır)
   3. Epitelyal bariyerin hasara uğraması
   4. Prokarsinojenik bileşiklerin üretimiyle birlikte disbiyozise veya bağırsak mikrobiyotasındaki değişikliklere dayanmaktadır.

• Bağırsak mikrobiyotası, kanser tedavisinde kullanılan birçok ilacın anti-tümör aktivitesinde rol oynamaktadır. Bağırsak mikrobiyotası, immünoterapiler gibi terapötik ajanların aktivitesi ve toksisitesini etkilemektedir.

Lucas ve ark. 2017; Niederreiter ve ark. 2018; Marmol ve ark. 2017; Song ve ark. 2020; Wong ve Yu, 2019

• Fusobacterium spp., Bacteroidetes fragilis ve enteropatojenik E. coli çok fazlı olan karsinogenez sürecinde etkili başlıca bakteri türlerindendir. Laktobasillus S06, Eubacterium ve türleri, Peptostreptococcus DZ2 ve Fusobacterium AB gibi bakteri türlerinin kolorektal kanser riskini azalttığı düşünülmektedir.
• Fusobacterium nucleatum prevalansı inflamatuar mikrobiyota ortamında ve kemoterapi sonrasında kolorektal kanser dokusunda artmaktadır. Fusobacterium nucleatum, kemoterapi sonrasında dokudaki artışıyla birlikte otofajiye müdahale ederek kanser hücrelerinin kemorezistansını arttırabilir. Fusobacterium nucleatum’un bu etkisi, TLR4 ve MYD88 genleriyle doğuştan gelen bağışıklık tepkilerini aktive etmesinin yol açtığı spesifik mikroRNA’ların kaybıyla otofaji aktivasyonunu gerçekleştirmesiyle oluşmaktadır.
• Nitrit, nitrat ve emülgatörler gibi çeşitli amaçlarla kullanılan katkı maddeleri veya etin işlenmesi ve pişirilmesi sırasında oluşan heterosiklik aminler gibi bileşiklerden kaynaklanmaktadır. Hidrojen sülfür (H2S), işlenmiş ette koruyucu olarak kullanılan inorganik sülfürden sülfür indirgeyen bakteriler tarafından veya hayvansal besinlerdeki kükürt bileşiklerini metabolize eden fermentatif bakteriler tarafından bağırsakta üretilmektedir. Kolorektal kanserli hastaların doku örneklerinde Fusobacterium ve Porphyromonas gibi sülfidojenik bakterilerin arttığı görülmektedir.
• PRRs (pattern recognition receptors) hücresel kavşakları sıkılaştırıp epitel bariyeri desteklemek için güçlendirmeye katılırken, proinflamatuvar sitokinler paraselüler yolaktan mikrobun girişini sağlar. Tüm büyüme faktörleri ve sitokinler inflamasyonu tetikler, bu da atipik hücre olşumununu büyüme  ve yaşamasının koruyarak farklılaşmayı olumsuz etkiler.

PRR nedir?

Kalıp tanıma reseptörleridir. Mikrobiyal patojen ve hücresel stresi algılar buna göre doğru moleküllerin olay yerine göç etmesini ya da doğru metabolic reaksiyonların başlamasını sağlar. Toll like reseptör (membrana bağlıdır) ve Nod like reseptör (sitozoldedir) olmak üzere 2 çeşittir.

• Tümör ve patojen bakteriyel hücreler büyük oranlarda sitokini kendi kendilerine üretebilirler. Bu inflamasyonun devamına neden olur, apoptosis engellenir ve büyüme faktörlerinin artışı ile tümör oluşumu tetiklenir. Tümör progresyonunu kemokin ve sitokinler aracılığı ile göçü ve anjiojenezisi tetikler.
• Helicobacter pylori, Escherichia coli, Bacteroides fragilis, Streptococcus gallolyticus, Enterococcus spp, ve bazı Enterobacteriaceae türleri kolorektal kanseri tetikler. Bu bakteriler hem epitel dokuyu hedef alır, epitel hücrelerin büyüme ve proliferasyonunu uyarır ve hiperplaziye neden olur. Bunun yanı sıra toksin üretimine neden olup epitelyal bariyeri zayıflatır.
• Dışkıda KZYA seviyelerinin yükselmesi, azalmış inflamatuar sitokin ve artmış anti-inflamatuar sitokin seviyeleriyle ilişkilendirilmektedir.
• Diyet lifleri ve tam tahıllar açısından zengin diyetler kolorektal kansere karşı koruyucudur.
• Obezite bağırsak mikrobiyotası çeşitliliğini azaltmaktadır. Aynı zamanda üretilen KZYA miktarı da azalmaktadır. Obezitenin 50 yaş altı bireylerde kolorektal kanser insidansına katkıda bulunduğu düşünülmektedir. Bir meta-analiz çalışmasında, beden kütle indeksindeki her 5 kg/m2 artışın, kolorektal kanser riskinde %5 artışla ilişkili olduğu belirtilmektedir.
• Kolorektal kanser sürecinde bağırsak mikrobiyotasındaki spesifik bakteri prevalansları (Parvimonas, Peptostreptococcus, Prevotella) değişmektedir.
• DNMT1, ilk kez kolon kanserlerinde bildirilmiş olup, artan ekspresyon miktarından dolayı DNA metilasyonu profilini değiştirdiği gösterilmiştir.

NOT: Immunoscore® bir sitokin biyomarkerlerından kolorektal kanseri sınıflandırma sistemidir. Kansere sızan ve onu çevreleyen bağışıklık hücrelerine dayanarak hastalık prognozunu tahmin eden yöntem. Kolorektal kanserde uluslararası olarak doğrulanmıştır.

• F. nucleatum fazlalığında ya da epitel hücrelerin uzun süre maruz kalmasında kanser var ise epitelyal mezenkimal geçiş hızlanmıştır (metastaz başlangıcı)

NOT: Nasıl yapar? : bakterinin salgıladığı FadA (adhesin A) e kaderin ifade eden hücrelere bağlanır) Wnt β-katenin modülatörü annexin A1 in ifadesini e kaderin aracılığı ile upregüle eder. E kaderineta katenin kompleksi kolorektal kanser hücrelerinin metastazı demektir.

• F. nucleatum mitojen active protein kinaz p38 aracılığı ile matrix metalloproteinaz 9 ve 13 salgılanmasına neden olur.
• B. fragilis: kolorektal kanseri olan kişilerde F. nucleatum gibi fazladır. Ama B. fragilis 2 çeşittir. Toksin salgılayan ve toksin salgılamayan. Kansere ve kanserin ilerlemesine sebep olan toksin salgılayan B. fragilistir, bunu da 20kDa çinko bağımlı metalloproteinaz toksini salgılayarak yapar. Yine e kaderin- beta katenin WNT yolağı üzerinden geçer. Salgılanan bu enterotoksinler serbest radikal salınımını arttırarak DNA hasarına sebep olur.

https://doi.org/10.1016/j.bbcan.2020.188490

BFT: B. fragilis toksin

SPO: spermin oksidaz

ROS: reaktif oksijen türleri

TLR4: toll like reseptör

NF-kB: nükleer faktör kappa B

STAT3: transkripsiyon 3 ün sinyal dönüştürücü ve aktivatörü

• E. coli Enterobacteriaceae ailesine aittir. Tüm suş çeşitleri zararlı değildir. Örneğin Nissle 1917 olan formu probiyotik etki gösterir ve toksin salgılamaz. Bazı suşları toksinler (kolibaktin)(poliketid sentaz-pks geni taşır)  salgılayarak DNA ya zarar verir.
• Kolon kanseri olan kişilerin mukozal örnekleri %70 ten fazla E. coli içermektedir. Evreler arttıkça E. coli miktarı artar.
• T hücreleri, makrofajlar ve fibroblastlar tarafından oluşturulan IL-6 sinyal dönüştürücüleri tetikleyebilir ve STAT3 trankripsiyonu aktive olarak tümör büyümesine katkıda bulunur. IL-6 nın serum seviyeleri tümör kitlesi, metastaz ve düşük hayatta kalma oranı olarak biyomarker olarak düşünülebilir.
• Makrofaj ve inflamatuvar hücreler tarafından yapılan TGF beta hücre farklılaşmasında, büyümesinde ve programlı hücre ölümü için gereklidir. (Normal hücre büyümesinde epitelyal hücrelerde TGF- beta aktivasyonundan korunur)
• Tümör stromal fibroblastlar tarafından oluşturulan TGF beta karşıt etkidedir ve CRC hücrelerinin büyümesini hızlandırır. 
• Makrofajlarca üretilen TNF inflamatuvar hücreleri alır ve mitojenik sinyalleri arttırır ve damar geçirgenliğini arttırır. TNF WNT ve NF-kB gibi onkojenik sinyal yolaklarını tetikler.
• Mikrobiyotaya ait metabolitler bugün metabolik etkide revaçta olsa da epigenetik mekanizmada indirekt düzenleyicidir.
• Bifidobakteriler ve laktobasiller folat üreticisidir. Vücut SAM e yi DNA metil transferazlarla metil vericisi olarak kullanır. Bu dönüşüm de de aktif verilen metil tetra hidrofolattaki metil grubudur. Hipometilasyona bağlı hücre metabolizması değişikliğinde (kansere gidişat) vücutta bu denge bozulmuş olabilir. Fakat hipermetilasyona bağlı kanser türlerinin de olduğu unutulmamalıdır.

Tek karbon metabolizması: Yeşil oklarla gösterilen folat ve kırmızı oklarla gösterilen metiyonin ve mavi oklarla gösterilen transsülfürasyon metabolizmasıdır.

1. Diyetten alınan
2. Bağırsak mikrobiyotası
3. Veveya takviye ile alınanı göstermektedir.

• Tek karbon metabolizması: folat ve metiyonin döngüsü ve transsülfürasyon yolaklarını içine alan döngüdür. DNA sentezi, epigenetik regülasyon v.b. mekanizmalarda rol oynar. Aktif folik asit formu tetrahidrofolattır. Tetrahidrofolat B2 ve B6 vitamin kofaktörleri ile 5 metiltetrahidrofolata indirgenerek DNA nın kendini onarması için purinleri sağlar. Metiyonin siklusuna girerek B12 aracılığı ile homosisteini metiyonine dönüştürür. Metiyonin döngüsünde ATP ile birleşip adenozil kısmını alarak s adenosil metiyonine dönüşür. (SAM: evrensel metil vericisidir.) Son olarak homosistein metiyonine eğer dokunun metil donöre ihtiyacı var ise dönüşür ya da irreversible olarak sistatiyonine döner.

NOT: YÜKSEK DOZ FOLIK ASIT ALIMI DA MTHFR AKTIVITESINI INHIBE EDEBILIR. DNA METILASYONUNUN AZALMASINA NEDEN OLABILIR!!!

MCT1: Monokarboksilat taşıyıcısı

SMCT1: sodium bağımlı monokarboksilat taşıyıcı

HAT: Histon asetilaz

HDAC: Histon deasetilaz

SCFA: kısa zincirli yağ asitleri

https://doi.org/10.1016/j.bbcan.2020.188490

Epigenetik etki ve mikrobiyota:

Epigenetik 3 şekilde etki etmektedir.

1. DNA metilasyon
2. Kromatin modifikasyon (özellikle histon asetilasyonu)
3. Kodlanmayan RNA lar

• Beslenme ile epigenetik değişime en iyi örneklerden biri İşçi arılar ve bal  arılarıdır. Aynı gen yapısına sahip bu arıların nasıl farklı fenotipe sahip oldukları araştırıldı. Polen ile beslenen işçi arı olur iken, arı sütü ile beslenen kraliçe arı oluyordu.  (Arı sütü %10-23 şeker içerir. 23 ü sudur. ) Peki bu kadar fark nasıl oluyordu? Araştırma için DNA 3 metil transferaz enzimi bloke edilmiştir. Pupa evresini tamamlayan arıların %72 si kraliçe arı olmuştur.  Aradaki DNA metilasyon oranı %30 dur ve işçi arılarda metilasyon daha fazladır.

Yani yedikleriniz DNA metilasyonu, demetilasyonu ya da inhibisyonuna neden olarak fenotip dahil değiştirebilmektedir. Bunu tek yumurta ikizlerini yaşlandıkça da gözlemleyebiliriz. Aynı gen yapısına sahip olup farklı hastalıklar, farklı görünüşler elde etme ise beslenme, yaşanılan stress, soyoekonomik durum v.b. parametlerle açıklanır. İşte biz buna epigenetik değişim diyoruz.

Genetik bir hardware, epigenetik ise bir software’ dir. Yani siz donanımınıza yazılımı doğru yapar iseniz sağlıklı, yanlış yapar iseniz sağlıksız olursunuz.

Överkalix çalışması 2. Ektrem bir çalışmadır. Açlık ve kıtlık yıllarına göre özellikle baba tarafından Büyükanne ve büyükbabanı  9-12 yaşında yaşadıkları ve yeme içme alışkanlıklarına göre sonraki nesilleri etkilediği gösterilmiştir.

DNA metilasyonu:

• Memelilerde DNA metilasyonu CpG (guanini takip eden sitozin ) in 5. Karbonuna DNA metil transferaz enzimleri (DNMT1, DMT3A ve DMT3B) ile kovalent olarak metil bağlanması ile olur.

2 çeşit metilasyon vardır: Sürdürme ve baştan metilasyon (maintanence-de novo methylation)

Sürdürme metilasyonu: DNMT1 sürdürücü enzimdir. Gelişimde önemlidir. Çalışmaz ise embriyo ölür.

De novo metilasyon: DMT3A ve DMT3B de novo enzimlerdir. Çalışmaz ise embriyo ölmez ama sağlıklı da olamaz.

NOT: DNMT2 (TRDMT1) DNA'yı değil aspartik asit tRNA’sının anticodon ilmiğindeki sitozin-38'i metiller.

NOT: TET(Ten-eleven translokaz):  metilsitozin dioksijenazlar 5- metilsitozini 5-hidroksimetil sitozine dönüşütürerek DNA demetilasyonuna in vivo olarak aracılık eder. Sitozin 5- metil sitozin olur. BAZEN BU KARARSIZ YAPI TIMINE DÖNER!!!!!(NOKTA MUTASYON)

T-G uyuşmazlığı yapar. İstenmeyen hastalık ya da mutasyon birikimlerinden  biri olabilir.

• Memelilerde CpG'lerin %60-90'ı metillenmiştir. Bunun sonucunda genel olarak transkripsiyon susar.
• Bu işlem gen ekspresyonu, RNA işleme, hücre gelişimi ve farklılaşmasında önem taşır. 
• Asla mutasyon değildir sadece DNA nın kendisini ifadesinde önemlidir.
• DNA metilasyonu yaş ile artar.

• Genelde promotor bölge hipometiledir. Ama non promotor bölge hipermetiledir. Eğer non promotor bölge hipometile olsa idi kromozom stabilitesi bozulur ve anormal hastalıklar dahil anormal gen ifadesine sebep olurdu.
• SEPT9 tarama testi. (colon ca tarama) SEPt 9 bağırsak tümörlerinin %90 ında metillenmiş durumda. 
• DNA metilasyonundaki anormal değişiklikler tümör, sinir sistemi hastalıkları, kardiyovasküler hastalıklar ve konjenital bozukluklar ile ilgilidir. Örneğin koroner arter hastalığı olan yaşlı kişilerde aterosklerotik plak ve peripheral kan mononükleer hücrelerde 5-metilsitozin ve 5-hidroksimetilsitozin oranları yaşlı olup kardiyovasküler hastalığı olmayan kişilere göre daha yüksektir.

Örneğin makrofajlarda AMPKα2 nin yok olması DNMT1 ifadesinin arttırır, SAM SAH a döner, VEGF ve MMP9  metilasyona uğrar, bu da ateroskleroz gelişimini hızlandırır. Aynı zamanda DNMT1 enziminin aşırı salınması antiinflamatuvar etkinlik ile ilişkilendişrirlen PPAR-γ nin makrofajlardaki hipermetilasyonuna neden olarak makrofajların inflamatuvar cevabını arttırır.

• Sosyoekonomik durumunuz, beslenmeniz, yaşadığınız çevre, stress metilasyonu etkiler.
• DNA metilasyonu insan genomun da 30 milyon kez gerçekleşir.
• Bakteride metilasyon sistemi restriksiyon enzimlerine karşı kullanılır, bölge kapatılır çünkü yeni giren DNA mı kodlanacaktır yoksa ana DNA mı karar verilemez. Bir kez kapatılan genin etkisi nesiller boyu devam eder.
• Üreme hücrelerinde metilasyon kapatılır, embriyo anne rahmine yerleşir ve 9. Haftaya kadar metilleme yapılmaz. 9. Haftada de novo metilasyon enzimleri ile yeni metilleme örgülerine başlanır.

Histon modifikasyonu:

1. Lizin asetilasyon
2. Lizin (3 metil) ve arjinin (1 ya da 2 metil) metilasyon
3. Serin ve treonin fosforilasyon
4. Lizin biyotinlenmesi
5. Ubikunitasyon
6. Sumoilasyon (small ubiquitin like modifier)
7. ADP ribozilasyon
8. Deiminasyon
1. Pirolin izomerleşme

Ama üstteki tüm olaylar  asetil coA, biyotin, NAD ve SAM düzeyine bağlı ayrıca Zn ve Se eksikliğinde hipometilasyon ve tek karbon metabolizmasında azalma görülür.

• KZYA leri histon deasetilaz inhibitörüdür.
• Histon asetilasyon ve fosforilasyonu………………………………………...gen ekspresyonunun aktivasyonu ,
• Histon deasetilasyonu, biyotinilasyon ve sumoilasyonà …………. gen ifadesini inhibisyonu
• Metilasyon ve ubiquitination……………………………………………………. hedeflenen histon rezidüsüne bağlı olarak gen ekspresyonunun baskılayıcısı veya aktivatörü olarak görev yapabilir. Örneğin Histon 3 ün lizin 4 ünde metilasyon gen aktivasyonu yapar iken, lizin 9 ve 27 de metilasyon gen susturması ile ilgilidir.
• Metilasyon histonda bulunan lizin ve arginin bölgelerinde meydana gelir.

Lizinler: mono, di ve trimetillenir

Argininler: mono ve dimetillenir.

• Sınıf I, II ve IV HDAC'ler Zn'ye bağımlı deasetilazlar iken, sirtuinler olarak da adlandırılan Sınıf III HDAC'ler NAD'ye bağlı deasetilazlardır.
• Histon deasetilaz inhibitörü, GPCR agonisti ve otofaji regulatörü olduklarından immunomodulatör özellik gösterirler. Hücre eklentisi, bağışıklık hücresi göçü, sitokin üretimi, kemotaksis, programlı hücre ölümü etkilerine sebep olur.
• İnterferon yanıtlarını düzenleyebilirler.
• Açlık, kalori kısıtlaması, oruç, ağır egzersiz programları, Bacteroides sayılarının artışı ve Firmicute sayılarında azalma durumlarında üretilen keton cisimciği olan J3-hidroksibutirattan histon deasetilaz aktivitesini azaltması ve asetilasyonu arttırması ile sempatik sinir sistemi aktivitelerinde azalmaya neden olur.
• Butirat enjeksiyonunda H3ve H4 histonları hiperasetillenir ve hipokampüs ve frontal kortexte BDNF reseptör ekspreyonunu arttırarak farelerde antidepresan etkinlik göstermiştir.  
• Sadece kolon değil aynı zamanda mesane, göğüs, mide, karaciğer, akciğer, pankreas ve prostat kanserinde de önemlidir.
• Doğru konsantrasyon oranlarındaki KZYA leri karsinojenezisi azaltır ve hücre büyümesi ve göçünü inhibe eder ve histon deastilazları apoptosis dahil baskılar.
• Karanlık ve aydınlık evrede histon modifikasyonları değişir. Aydınlık iken aktif, karanlık iken inaktif olur. Karanlıkta bırakılan farelere 30 dakika boyunca ışık banyosu yaptırıldığında H3 ve H4 te asetilasyon başlamış ve 10 dakika da maksimuma çıkmıştır.
• Tümör oluşumu ilerledikçe histon kuyruklarında değişiklikler birikir ve tamamı kontrolden çıkmaya başlar. (genom, proteome, metilom, hipermetilom)
• Histon asetilasyon ve metilasyonu için mikrobiyota tarafından kobalt, iyot, selenium ve çinko sekrete edilir.
• İntestinal epitelyal hücrelerde HDAC3 eksikliği olan farelerde, gen ekspresyonu, histon asetilasyonu ve intestinal bariyerlerde azalma görülmüştür.
• Yüksek lifli diyet histon asetilasyonunu arttırır bu da kaspaz 3 aktivitesini arttırır. Kaspaz 3 artık apoptozun kaçınılmaz olması demektir.
• Butirat aracılı HDAC3 aktivitesinin azalması obeziteden fareleri korumuştur. (sulfarofanlarda HDAC inhibisyonu yapar.)
• Biyotin, lipoik asit, sarımsak organosülfür bileşikleri ve vitamin E metabolitleri gibi farklı diyet ajanları HDAC inhibisyonuyla uyumlu yapısal özellikler göstermektedir. Sarımsakta bulunan dialil disülfür karaciğer ve Morris hepatoma hücrelerinde H3 ve H4 asetilasyonunu arttıran bileşiktir.
• Sulforaphane (SFN), turpgillerde bulunan ve insan hücre dizilerinde HDAC aktivitesini zayıf bir şekilde inhibe eden bir izotiyosiyanattır.
• Mayalarda bulunan diğer doğal organoselenium bileşikleri (metilselenosistein ve selenomethionin), potansiyel anti kanser özelliklerine sahip olan HDAC inhibitörleri gibi davranırlar
• Antiöstrojenik aktivitelerle izoflavon genistein, memeli hücrelerinde ana sitoplazmik deasetilaz olan HDAC6'yı inhibe edebilir. Ama sülfarofanlar ve genistein transkripsiyon aktivatörü olarak fosforilasyona neden olup aktivatör olatrak görev de yapabilir.
• Histon asetilasyon sürecine etki eden diğer bitki bileşikleri flavon, (isoliquiritigenin) izolikiritigenin, dihidrokoumarin, quercetin ve psammaplin A.'dir.
• Yeşil çay teofilinin HDAC etkinliği üzerindeki aktive edici bir rolü rapor edilmiştir.

NOT: HDAC yüksek, HAT az olur ise malign olayların başlangıcı olur.

Mirzael et al. Role of microbiota-derived short-chain fatty acids in cancer development and prevention Biomedicine & Pharmacotherapy 139 (2021) 111619

Kısa zincirli yağ asitlerinin epigenetik etkisi:

• KZYA leri olan propiyonat, butirat ve asetat GPCR üzerinden etki eder ve histon aracılı enzimlere çevrilir.
• GPR109A yüzey reseptörleri adiposit, kolonosit ve makrofajların yüzey resptörleridir. Bu reseptör  yoksunluk durumunda yağ dokusundan kana yağ asitleri salar. GPR109 A ifadesinin azalması kolorektal kanser (CRC) progresyonuna neden olur.
• GPR109A T düzenleyici hücrelerin farklılaşmasına, antiinflamatuvar olan IL-10 ve proinflamatuvar IL-18 sitokinlerinin oluşumuna neden olur.
• Daha fazlası hücre siklus düzenlemesi ve apoptosis KZYA leri tarafından etkilenir.
• GPR 4143 aktivasyonu intraselüler kalsiyum seviyelerini arttırır ve MCF 7 hücre hattında MAPK p38 uyarılmasını teşvik eder.
• Adenokarsinoma hücrelerinde G0/G1 hücre siklusu yakalanması ve apoptosis GPR43 ifadesinin tekrar yapılandırılmasının ardından görülür.
• KZYA ile kanser arasındaki ilişki GPCR lere bağlı olabilir.
• Butirat sodyuma bağlı monokarboksilat transporter (SMCT1) I hücre içine girebilmek için kullanır. Bu potansiyel tümör supresörü olarak bilinmektedir. Butiratın kan akışına pompalayan taşıcıyıcı ise  MCT4 (monokarboksilat transporter 4) tür.  Butirat intestinal lümene BCRP (meme kanseri rezistan proteini) ile geri döner. BCRP nin m RNA ifadesinin azalması kolorektal adenoma progresyonu ile bağlantılıdır
• Butirat girişinin ardından butirat histon deasetilazlara etki eder. Bu enzimler hücre siklusu regülasyonu, proliferasyon, programlı hücre ölümüne katılır. Histon deasetilazlara bağlanan butirat enzimin etkisini keser, histon hiperasetilasyonuna neden olur ve gen ekpsresyonunu değiştirir.

Mirzael et al. Role of microbiota-derived short-chain fatty acids in cancer development and prevention Biomedicine & Pharmacotherapy 139 (2021) 111619

• Sonuç olarak butirat tümör hücre büyümesini hücre siklusu bloke eder ve apoptozisi aktive eder.
• Butirat epigenetik regülasyona histon fosforilasyonu ve metilasyonu, DNA metilasyonu ve non histon proteinlerin hiperasetilasyonu süreçlerine de katılır. (Butirat diğer kıza zincirli yağ asitlerine benzemez, kolonosit hücrelerde metabolize edilir.)
• Doğru konsantrasyonda butirat kolorektal kanser hücrelerinde proliferasyonu azaltır, programlı hücre ölümünü arttırır. (kolonosit metabolizmasına bağlı) (kolonositler butiratların beta oksidasyonuna katılır) Non kanser kolosit hücrelerinin sayısını butirat arttırırken, kanser hücrelerinin sayısını azaltır. Fakat CRC hücrelerinde butirat reseptör sayısı da azalmıştır. Etkinlik için reseptör de gerekmektedir.
• Butirat doğru konsantrasyonda AMPK yı (Amp active protein kinaz) uyararak tight junctionları sıkılaştırabilir. Bu da intestinal bariyerin güçlenmesi demektir.
• Butiratın asetil coa ya beta oksidasyon ile dönmesi (tamamen krebs siklusunda okside olur) bu dönüşüm histon asetiltransferazlar için önemlidir. Warburg etkisine dayanarak butirat kanser hücrelerinde kullanılmaz. Çekirdekte HDAC inhibitörü olarak birikir ve hedef gen ekspresyonu akış aşağı regüle eder.
• HDAC1: gastrik ca, prostat ca, meme ca, akciğer ca, özofagal ca

HDAC2: servikal, kolorektal, gastrik ca

HDAC3: kolorektal ve meme ca

HDAC6: nöroblastoma

Birçok tümörde asetilasyon Erk ve Wnt gibi yolakları kullanrak çeşitli gen ifadesini değiştirir. Ayrıca proteaz sistemini ve protein kinaz gibi çeşitli fonksiyonları etkiler.

• Histon asetilasyonu blokajından  sonra- kromatin erimesi görülür- bu da DNA nın daha çok işlenmesine yol açar. HDAC aktivasyonunun azalması tümör hücre ilerlemesini durdurur.
• Bacteroidetes, Fusobacteria, and Proteobacteria B2, B6, B9 ve B12 biyosentezine katılır ve histonlar ile etkileşerek gen ekspresyonunu etkiler.  Akkermansia (folic acid), Roseburia (vitamin B2), and Faecalibacterium (vitamins B2, B6, and B12)
• Polifenoller bağırsak bakterileri tarafından KZYA lerine çevrilir. Resveratrol, epigallokateşin gallat, kurkumin, antosiyanidin ve quercetin mikrobiyal metabolitlere çevrilen epigenetik inhibitörler olarak görev alır.
• EGCG DNMT inhibitörüdür. H3K9me3 (açılımı: histon 3 ü 9. Lizinininin azotuna 3 metil grubu takar) metiller. Histon asetilaz aktivitesini arttırır. (H3K9/14AC and H3ac)
• Adiposit dokudan Sınıf I HDAC lar beyaz adipositlerin farklılaşmasını ve H3K27 asetillenmesini arttırarak kahverengi tipe dönmesini sağlar
• Elajik asit insan adipojenik kök hücrelerde HDAC aktivitesinin upregülasyonu ile yakından ilişkilidir.   Histon 3 arjinin 17 de metilasyon seviyelerini arttırır. Histon asetilasyon seviyelerini azaltır.
• Kaaji ve ark. Yaptığı bir çalışmada Histon 3 lisin 4 metilasyonu ve histon 3 lizin 27 asetilasyonu villus epitel dokuda gen ekspresyonununu kök hücre farklılaşmasına üzerinden gider.

Mirzael et al. Role of microbiota-derived short-chain fatty acids in cancer development and prevention Biomedicine & Pharmacotherapy 139 (2021) 111619

• Butirat kolorektal kanser hücrelerinin yaşamasını, metastazını ve anjiojenezisini inhibe etmek için Sp1 tansaktivasyonunu baskılayarak nörofilin ekspresyonunu azaltabilir. Ve butirat WNT yolağını active ederek kolorektal kanser hücrelerinin apoptozununu inhibe eder. Daha fazlası butirat hücre proliferasyonunu, invazyonu, koloni olşumunu miR-203, baxwaf1 ekspresyonu, endokan ekpsresyonunu upregüle ederek kısıtlar.
• Asetat GPR43 e bağlı C5a ya da formil metiyonil lösil fenilalanin(f MLP)ye  karşı nötrofillerde göçü suprese eder. Fas reseptör ve ligandı aracılığı ile apoptoza etki eder.

NOT: Hücre göçü nedir? : Belirli bir amaç için hücrelerin farklılaşıp görev bölgelerine gitmesidir.

Hücre göçü çeşitleri nelerdir? Temelde 3 yerde görürüz. Embriyo gelişimi, yaraların iyileşmesi ve bağışıklık sistemidir. Ama bunu inflamasyon ve kanser durumlarında da görürüz.

Bu denge doğru oranda ise iyileştirir ve onarır ama anormal oranda hücre göçü patolojik durumlara yol açar. Doku geçirgenliği ve homeostazı bozulur.

Kodlanmayan RNA:

https://www.intechopen.com/chapters/48810

• Memeli genomunun sadece % 3’lük kısmı, protein kodlayan mesajcı RNA’ları (mRNA) sentezlemektedir. Geri kalan % 97’lik kısmın etkileri tam olarak aydınlatılamamıştır.
• Buralardan non-coding RNA (ncRNA) adı verilen, protein kodlamayan RNA’lar sentezlenmektedir.
• Bu ncRNA’ların bazılarının epigenetik süreçlerde rol aldıkları bildirilmektedir.
• ncRNA’ların bazıları nukleusta transkripsiyon aşamasını engelleyerek; bazı ncRNA’lar ise sitoplazmada mRNA’ları kesip parçalayarak veya translasyonu durdurarak gen ifadesini baskılayabildiği ifade edilmektedir.
• Ayrıca ncRNA’lar histon modifikasyonlarının ve DNA metilasyonunun başlaması için itici güç oluşturduğu, bu sayede heterokromatin bölgenin oluşumuna katkıda bulunarak DNA’nın suskun kalmasını sağladığı düşünülmektedir.
• siRNA hedef mRNA dizisiyle birebir eşleşir ve mRNA molekülü eşleşme bölgelerinden endonükleazlar ile kesilerek parçalamiRNA, siRNA’dan farklı olarak, mRNA ile tam bir eşleşme göstermediğinden mRNA’yı parçalayamaz. Ancak başlangıç faktörlerinin mRNA’ya bağlanmasını engelleyerek veya başlamış translasyonda mRNA’nın ribozomdan ayrılmasına neden olarak translasyonu baskılar. Ancak bazı miRNA’lar, siRNA gibi mRNA ile tam olarak uyum gösterebilir ve mRNA’yı parçalayarak gen ifadesini engelleyebilir.
• Birçok miRNA ileumdaki intestinal epitel hücrelerden salınır ve feçeste bulunur. miRNA mikrobiyota ile etkileşir ve posttranskripsiyonel regülasyonu sağlar.
• Akkermansia muciniphila dahil KZYA leri gibi metabolit üretimini betain module eder. Asetat ve butirat miR-378AYY1 promoterını metilasyon seviyesini regüle ederek obezite ve metabolic sendromda iyileşme sağlar.
• İn vivo çalışmalar bağırsak bakterileri tarafından üretilen triptofan türevli metabolitlerinin beyaz yağ dokusunda miR-181 ekspresyonu ile insulin direncini iyileştirdiği görülmüştür. miR-122–5p insulin sekresyonu ve tip2 DM hastalarında sinyal iletimini düzenler. miR-204beyaz yağ hücrelerinin kahverengileşmesini düzenler ve mikrobiyota homostazının korunmasını sağlar.  
• Mi RNa RNa polimeraz 2 ya da 3 tarafından kodlanır. mRNa ya yapışır ve yazılım bozar. Konakçı gen ekspresyonlarını kontrol eder.
• Kemoterapötik etkisinde ya da herhangi bir proteinin ifadesinde önemlidir.
• miRNA larda da metilasyon söz konusudur. Örneğin; Aktif hastalığı olan H.prlori olan kişilerde miR-34c antrumda; miR-129-2 korpusta metilasyonları artmıştır. miR-124alfa- 3 ün metilasyonu sağlıklı dokuda azalmıştır. 
• Omega 3 nedeni açıklanamasa da miRNA ekspresyonunu azaltır.
• miRNa lar hücrede, hücre dışında, dolaşımda ve vücut sıvılarında bulunabilir.
• Biyolojik sıvılarda da mi RNa vardır. BOS, plevbral efüzyon, göz, safra, süt, idrar, kan, plazma gibi ve bu sıvılardaki mi RNA bozulmaz. (zarla çevrilidirler. RNA az larca yıkılır.) (onkojenik ve supresör olanları vardır)
• Buritat MiRNA bağlı p21 gen expresyonu aktivitesi ile kolon kanserine karşı koruyuculuk sağlayabildiği gibi butirat hücre ölümünü tetiklemek için TNF alfa yı indükleyebilir.
• 3 çeşit miRNA tedavisi vardır:

miRNA mimic (mi Agormir)

mi RNA inhibitor (mi RNa antagomir)

Mi RNA replasman tedavileri var. (miR-122 ile HCV replasman tedavisi yapılıyor.)

İlaç mikrobiyota etkileşimi:

• 76 çeşit insan bağırsak bakterisi 271 oral ilacı metabolize eder. Şimdiye kadar bilinen 30 ilaç ise mikrobiyom için pro drugtır.
• Antibiyotiğe bağlı değişimler birçok metabolik ve inflamatuvar hastalığa neden olurken, sekonder enfeksiyon oranını arttırır, ayrıca antimikrobiyal dirence katkıda bulunur.
• Doğumdan hemen sonra yapılan antibiyotik profilaksisi Actinobacter ve Bacteroides sayılarını azaltırken, Proteobacter ve Firmicute sayılarını arttırır. (asetatın azaldığı gözlenmiştir)
• Çift kör randomize kontrollü bir çalışmada prediyabetik kilolo ya da obez 57 kişiye 7 gün boyunca amoksisilin ya da placebo verildiğinde 7 gün sonra ve 2 aya kadar mikrobiyotalarında herhangi bir değişiklik gözlenmemiştir. Vankomisinin değiştirdiği mikrobiyota 8 hafta boyunca eski haline gelemez.
• E. coli gibi bakteriler, sentezledikleri vitaminler ve ribonükleotid metabolizmasını içeren metabolik ilaç dönüşümü yoluyla, günümüzde kolorektal kanser tedavisinde kullanılan bir ilaç maddesi olan floropirimidinlerin etkisini bozabilmektedir.

 https://doi.org/10.1016/j.biopha.2022.113290

https://doi.org/10.1016/j.tifs.2020.12.004

KAYNAKLAR

1. Zhao Y et al. Role of gut microbiota in epigenetic regulation of colorectal Cancer. BBA - Reviews on Cancer 1875 (2021) 188490. https://doi.org/10.1016/j.bbcan.2020.188490
2. Wirusanti N et al. Microbiota regulation of viral infections through interferon signaling. Trends in Microbiology, August 2022, Vol. 30, No. 8 https://doi.org/10.1016/j.tim.2022.01.007
3. Rubini E et al. Maternal obesity during pregnancy leads to derangements in one-carbon metabolism and the gut microbiota: implications for fetal development and offspring wellbeing. MONTH 2022 American Journal of Obstetrics & Gynecology
4. Hou H. et al. Epigenetic factors in atherosclerosis: DNA methylation, folic acid metabolism, and intestinal microbiota. Clinica Chimica Acta 512 (2021) 7–11
5. Zalar B et al. The role of microbiota in depression – a brief review Psychiatria Danubina, 2018; Vol. 30, No. 2, pp 136-141
6. https://www.cdc.gov/ncbddd/folicacid/mthfr-gene-and-folic-acid.html
7. Yousefi B. et al. The role of the host microbiome in autism and neurodegenerative disorders and effect of epigenetic procedures in the brain functions. Neuroscience and Biobehavioral Reviews 132 (2022) 998–100
8. Mirzael et al. Role of microbiota-derived short-chain fatty acids in cancer development and prevention Biomedicine & Pharmacotherapy 139 (2021) 111619
9. Li D. et al.  Diet-gut microbiota-epigenetics in metabolic diseases: From mechanisms to therapeutics. Biomedicine & Pharmacotherapy 153 (2022) 113290
10. Peluzia et al. Postbiotics: Metabolites and mechanisms involved in microbiota-host interactions. Trends in Food Science & Technology 108 (2021) 11–26 %%%
11. Amanpour, A., Kahraman, S., Karakaş, P.E., Çelik, F. (2022). Kolorektal kanser, bağırsak mikrobiyotası ve beslenme. BANÜ Sağlık Bilimleri ve Araştırmaları Dergisi, 4(1), 50-59. doi: 10.46413/ boneyusbad.982423
12. Aktaş SH, Akbulut H. Kolorektal kanserde anjiyogenez ve anti-anjiyogenik tedaviler. Türk Onkoloji Dergisi 2014;29(2):67-79 doi: 10.5505/tjoncol.2014.1066
13. https://kanser.org/saglik/userfiles/file/KolonKanseri06.pdf
14. https://www.researchgate.net/publication/359509232_MIKRORNA%27LAR?enrichId=rgreq-59527b2fb4b32513f0409073a8786de8
15. https://doi.org/10.1016/j.tifs.2020.12.004
16. https://isugen.com/services/kolon-ve-rektum-kanseri-genetik-gecisli
17. Comba A. et al. Leptin and Metabolic Effects. YYU Veteriner Fakultesi Dergisi, 2014, 25 (3), 87-91 DERLEME ISSN: 1017-8422; e-ISSN: 1308-3651
18. https://evrimagaci.org/kras-geni-nedir-bu-genin-kanserle-nasil-bir-iliskisi-var-11203
19. Karabulut S, Karabulut M, Tastekin D. What’s new in metastatic colon cancer treatment? J Ist Faculty Med 2021;84(3):425-9. doi: 10.26650/IUITFD.2020.0086
20. https://microbiomepost.com/how-many-genes-make-up-the-human-microbiome/#:~:text=By%20analyzing%20the%20DNA%20of,million%20in%20the%20gut%20microbiome.

Dosya / Yazarın Eski Yazıları

Epigenetik ve Mikrobiyota

• Ecz. Şeyma ŞAHİN
• 15-11-2022

Kolorektal Kanser

• Ecz. Şeyma ŞAHİN
• 18-10-2022

Prostat Kanseri-3

• Ecz. Şeyma ŞAHİN
• 20-07-2022

Prostat Kanseri-2

• Ecz. Şeyma ŞAHİN
• 08-06-2022

Prostat Kanseri

• Ecz. Şeyma ŞAHİN
• 08-05-2022

Dosya / Son Eklenen

D Vitaminine Bütüncül Bakış

• Ecz. Duygu DEĞİRMEN
• 18-11-2024

Sağlıklı Yağlar, Asırlık Dostunuz!

• Uzm. Ecz. Hürcan Karaman
• 14-11-2024

Organlara Zarar Verebilir!

• ECZACININ SESİ/DOSYA
• 13-11-2024

Sitikolin ve Faydaları

• Dr. Arzu Kandaş Büyükgünay
• 24-10-2024

En Etkili Yol Aşı

• Prof. Dr. Ali Acar
• 18-10-2024