Ecz. Şeyma ŞAHİN
Kolorektal kanser 2020 de 147.950 yeni vaka ve 53.200 ölüm ile Amerika’ da kansere bağlı ölümlerin 3. Südür. - Uluslararası Kanser Araştırmaları Ajansı (IARC) verilerine göre kolorektal kanser, dünya genelinde kansere bağlı ölümlerin %9.4’ünü oluşturmaktadır ve kansere bağlı ölümlerin ikinci en yaygın sebebidir (WHO, 2021)
- Kolorektal kanser insidansının en yüksek olduğu bölgeler; Avusturya-Yeni Zelanda, Avrupa ve Kuzey Amerika’dır. İnsidansın en düşük olduğu ülkeler; Çin, Hindistan ve Afrika’dır.
- Kolorektal kanser insidansı erkeklerde kadınlardan yaklaşık %25 oranında daha yüksektir.
- Ülkemizde kolorektal kanser, kadınlarda ve erkeklerde en sık görülen üçüncü kanser türüdür. IARC tarafından yayınlanan Globocan 2020 verilerine göre, kolorektal kanser Türkiye’de tüm kanserlerin %9.1’ini oluşturmaktadır.
- Kolorektal kanser insidansı, Türkiye veri tabanlarına göre 100.000 erkekte 25.1 ve kadında 14.7’dir (WHO, 2021).
- Coğrafi bölgelere göre farklılıklar göstermektedir bu da beslenme ile ilgili olduğunu düşündürmektedir.
- Metastatik kolon kanseri kişilerin ortalama yaşam süreleri 30 ay olarak görülmüştür.
- Bir dereceye kadar genetik (Lynch sendromu, Ailesel adenomatöz polipozis, Peutz- Jeghers sendromu) yatkınlık olarak tanımlansa da şu andaki tüm kanser çalışmaları gibi epigenetik etkilerin en fazla bulgusunun alındığı kanser türleri arasındadır.
NOT: Epigenetik etki ayrıca bir yazıda anlatılacaktır.
Kolorektal kanser belirtileri:
- İshal ya da kabızlık ya da değişken her 2 durum aynı anda
- Bağırsakların tam boşalamaması hissi ve sık dışkılama
- Dışkı boyutunun daha ince olması
- Rektal kanama ya da dışkıda kan (hematokezya)
- Demir eksikliği anemisi
- Karın ağrısı, gaz sancısı, doluluk hissi, şişkinlik hissi
- Nedensiz kilo kaybı, yorgunluk
- İştahsızlık, mide bulantısı, kusma
Kolorektal kanser risk faktörleri:
- Kolorektal kanserlerin % 95 i poliplerden (Polipler bağırsağın iç yüzeyini döşeyen mukoza olarak adlandırılan yapıdan çıkan tomurcuklardır) oluşur. Çoğu polip iyi huylu iken, bazı polipler kansere dönüşebilir. Ortalama süre 8 yıl olarak görülmektedir.
- Normalde 50 yaş civarı kişilerin yaklaşık % 20 sinde polip bulunur. Yaş arttıkça polip görülme sıklığıda artar.
- Olguların%90 ında 50 yaşından sonra tanı konulsa da ortalama tanı konulma yaşı 72 dir.
- Ailesel öykü önemlidir.
- Belli genlerdeki mutasyonlar oluşumun sebebidir.
Lynch Sendromu- Kalıtsal polipozis olmayan kolon kanseri (HNPCC):
- En genel kalıtsal (genetik) kolorektal kanser tipidir. Bütün kolorektal kanser vakalarının yaklaşık %2-4 oranında nedenidir.
- Lynch sendromu; %50 oranında MLH1, %40 oranında MSH2, %7-10 oranında MSH6, <%5 oranında PMS2 ve ∼%1-3 oranında EPCAM gibi MMR genlerinde meydana gelen mutasyonlar sonucunda oluşmaktadır.
- DNA tamir genlerinin (MLH1, MSH2, MSH6 veya PMS2) birinde görülen mutasyonlar sonucu ortaya çıkmaktadır
- EPCAM genindeki delesyonlar MSH2 hipermetilasyonuna yol açar ve MSH2 genini sessizleştirerek Lynch sendromunun görülmesine neden olmaktadır.
- Mikrosatellit instabilite (MSI), DNA tamir genlerindeki mutasyonlar sonucu oluşmaktadır ve tüm kolorektal kanserlerin yaklaşık%15’inde, Lynch sendromu olgularının ise %90’nında tespit edilmektedir. MSI-Yüksek fenotipi; MLH1, MSH2, MSH6 veya PMS2 genlerindeki germline mutasyonlarla ilişkilidir ve HNPCC olgularına ait tümörlerde gözlenen birincil fenotiptir.
- Ortalama teşhis yaşı 44’dür.
Ailesel Adenomatöz Polipozis (FAP)
- Kolon ve rektumda yüzlerce polipin oluşmasıyla oluşan nadir ve kalıtsal bir durumdur.
- APC denilen özel bir genin değişimiyle olur.
- FAP tedavi edilmediği sürece 40 yaşına kadar çoğunlukla kolorektal kansere yol açar.
- FAP bütün kolorektal kanser vakalarının yüzde 1’inden daha azına neden olmaktadır. Tüm kolon ve rektumun çıkarılmasıyla hastalık genellikle ortadan kalkar. Ancak ameliyatın zamanlaması çok önemlidir, çocuğun büyüme ve gelişme yaşının tamamlanması beklenmelidir.
- Yumurtalık, rahim (endometriyum) ya da meme kanseri hikayesi olanlar, Ülseratif Kolit ya da Crohn hastalığında olduğu gibi kolon inflamasyonuna sahip olanlar, sigara içenler de kanser risk durumunu arttırır.
- Diyetle olan ilişkisi bazı çalışmalarda gösterilse de bazı çalışmalarda gösterilmemiştir.
Kolon kanseri erken tanısı için yapılan testler
- Kolonoskopi
- Fekal (dışkıyla ilgili) immünokimyasal testler.
- Karsinoembriyojenik antijen (CEA): Kolorektal kanseri ve diğer durumları olan kişilerde CEA seviyesi yüksektir.
- Çift kontrast baryumlu lavman. (Baryum ve hava içerikli bir solusyonun rektum yoluyla verilmesi sonrasında röntgen çekilmesidir. Baryum ve hava, kolon ve rektumun resimlerle görüntülenmesinde yardımcı olur. Bu yöntemle polip ve tümörler görüntülenebilir.)
- Gaitada gizli kan testleri. Cologuard (DNA markerları ve gaitada hemoglobin ölçen patently test)
- BT kolonoskopi
- Endorektal ultrason (Bir ultrason sondası rektuma yerleştirilir. Sonda insanların duyamayacağı ses dalgaları yayar. Bu dalgalar rektuma ve yakınındaki dokulara çarpar ve bilgisayar bu dalgaları kullanarak bir resim oluşturur. Resim 6 rektum tümörünün ne derinlikte geliştiğini ya da lenf nodüllerine veya etrafındaki diğer dokulara kanserin yayılıp yayılmadığını gösterir.)
- SEPT9 (patentli bir test olup SEPT9 genine ait kolorektal kanserde biomarker olan protein ismidir)
- Ayrıca göğüs, karın ve pelvisin bilgisayarlı tomografi (BT) ile görüntülenmesi gerekebilir. (kanserin karaciğer, akciğer ya da diğer organlara yayılıp yayılmadığını gösterebilir.)
- Bilgisayarlı tomografi MRI: Özellikle rektum kanserinin ameliyat öncesi evrelendirme ve tedavi protokolünün (Önce Radyoterapi ve/ veya kemoterapi) belirlenmesinde altın standart haline gelmiştir.
- Rektosigmoidoskop (Sigmoidoskopi: Sigmoidoskop denilen ışıklı bir tüple rektum ve kolonun alt kısmını muayene edilmesidir. Kolonoskopi gibi değildir ama polip görülür ise çıkarılır. Polip çıkartıldıktan sonra birer yıl arayla yapılan iki kolonoskopide bir şey saptanmazsa 5 yılda bir kolonoskopi önerilmektedir. Eğer aile riskiniz yoksa ve kolonoskopide bir şey bulunmamışsa, tekrarlayan kolonoskopi 10 yıl sonra gerekmektedir.
- 50’li ve daha üstü yaştakiler tarama testinden geçmelidir. Ancak ailevi risk taşıyan bireylerin bu işleme 40 yaşında başlaması önerilmektedir.
- Ortalamanın üstünde kolorektal kanser riski taşıyan kişiler mutlaka doktoruna danışıp gerekli testleri yaptırmalıdır.
Kanser evreleme:
https://kanser.org/saglik/userfiles/file/KolonKanseri06.pdf
Evre 0: Kanser kolon ya da rektumun sadece en iç tabakasında bulunmuştur. Karsinoma in situ bu evredeki kolorektal kanserin bir diğer adıdır.
Evre I: Tümör kolonun ya da rektumun iç duvarında gelişmiştir. Tümör duvarı geçmemiştir.
Evre II: Tümör kolon ya da rektum duvarında ve duvarın içinde daha derin bir şekilde hatta duvar boyunca yayılmıştır. Yakınlarındaki dokuları ele geçirmiş olabilir fakat kanser hücreleri lenf nodüllerine sıçramamıştır.
Evre III: Kanser yakınlarındaki lenf nodüllerine sıçramış fakat vücudun diğer bölümlerine sıçramamıştır.
Evre IV: Kanser vücudun diğer bölgelerine sıçramıştır, örneğin karaciğer ve akciğer gibi.
Kolorektal Kanser Etiyolojisi ve Risk Faktörleri:
- Epitel tabaka önce hiperproliferasyona uğrar. Yeni oluşan yapı kendi fonksiyonlarını kaybetttiğinde adenomlara dönüşebilir. Adenomlar başlangıçta iyi huylu olsa da submukozayı kaplayabilir ve kanser oluşturabilir.
- Mutasyon oluşumu
Genetik faktörler:
Kolorektal kanserde genetik %12-35 arasında etkilidir.
- Kalıtsal sendromlar, genlerde meydana gelen 14 mutasyonla tanımlanmaktadır.
- Birinci dereceden akrabalarda kolorektal kanser öyküsünün bulunması riski yaklaşık iki kat arttırmaktadır.
- Bilinen diğer risk faktörü ise Afro-Amerikan etnik kökendir.
Yaşam tarzı ve beslenme:
- Alkol, asetaldehit metabolizmasından kaynaklanan mutajenik ve prokarsinojen aktiviteye sahip bileşiklerin üretimine sebep olduğundan tüketimi kolorektal kanser gelişiminde etkilidir ancak etkisi doza bağımlıdır.
- Tütün kullanımı zamana ve doza bağlı olarak kolorektal kanser riskini arttırmaktadır. Sigara kullananlarda kullanmayanlara kıyasla kolorektal kanser riski %18 artmaktadır.
- Fiziksel aktivitedeki artış kolorektal kanser riskini azaltmaktadır.
- Sedanter yaşam sürdüren bireylerde, yeterli fiziksel aktiviteye sahip bireylere kıyasla kolorektal kanser riski %27 daha yüksektir.
- Kırmızı et tüketimi, kolorektal kanser oluşumunda beslenmeyle ilişkili başlıca risk faktörlerindendir. Yapılan çalışmalarda günlük 100 g kırmızı et veya 50 g işlenmiş et alımının kolorektal kanser riskini %20 arttırdığı ve kırmızı et tüketiminin kolorektal adenomların oluşmasında etkili olduğu belirtilmektedir.
- Kalsiyum, folik asit ve D vitamini gibi mikrobesin ögelerinin alım miktarları da kolorektal kanser riskini etkilemektedir. 700-1000 mg/gün’den daha az kalsiyum alımı, kolorektal kanser riskinde artışla ilişkilendirilmektedir.
- Diyet lifleri ve ana metabolitleri olan kısa zincirli yağ asitlerinin (KZYA) kolorektal kansere karşı koruyucu etkisi bulunmaktadır. (Konu bir sonraki epigenetik yazısında detaylıca anlatılacaktır)
- Antioksidanlar ve vitaminlerin yeterli miktarlarda alınması kolorektal kanser riskini azaltmaktadır
- Zerdeçal, biberiye, sarımsak, zencefil, soğan, kekik, safran gibi antiinflamatuar besinlerin tüketimi kolorektal kanser riskini azaltmaktadır
- Akdeniz diyeti sağlıklı bir diyet olarak kabul edilmekte ve kolorektal kanser riskinin azalmasıyla ilişkilendirilmektedir.
- Fazla miktarda sodyum tüketiminin bağırsak bağışıklığını olumsuz etkilediği ve bağırsak mikrobiyotasında olumsuz etkileri olduğu öne sürülmektedir.
Kolon Kanseri Tedavisi:
Kanserde en çok duyduğunuz performans ölçekleridir. Bunlarda ECOG 1 den 5 e kadar puanlarken, Karnofsky 1 den 100 e kadar puanlar.
ECOG performans skalası
0-Asemptomatik (Tam aktif, tüm hastalık öncesi aktivitelerini kısıtlama olmaksızın yapabilir)
1-Semptomatik fakat tamamen ayakta (Zorlu fizik aktivitede kısıtlama var, ancak ayakta ve hafif işleri yapabilir. Örneğin hafif ev ve ofis işleri)
2-Semptomatik, %50'den daha az yatakta (Ayakta ve kendi bakımını yapabilir, ancak herhangi bir işte çalışamaz ve gündüz saatlerinin %50'sinden fazlasını ayakta geçirebilir)
3-Semptomatik, %50'den daha fazla yatakta (Kendi bakımını yapmakta zorlanıyor, gündüz saatlerinin %50'sinden fazlasında yatakta)
4-Yatalak (Kendi bakımını yapamıyor, tam olarak sandalye veya yatağa bağımlı)
5-Ölüm
- Kolon tümör yerleşim bölgesine göre sağ ya da sol diye ayrılır. Sağ kolon tümörü çekum-transvers kolonun 2/3 kısmı, sol kolon tümörleri 1/3 transvers kolon-rektum bölgesi olarak kabul edilmektedir. Bu ayrımın temel nedeni aynı organda farklı histolojik, klinik, çevresel ve moleküler yapıya sahip iki bölüm olmalarından kaynaklanmaktadır.
- Sağ kolon tümörlerinin ilerlemesi sol kolon tümörlerine göre daha kötüdür
- Erken evre tümörlerde ameliyat sonrası evresine göre hastalığın tekrarlama riski yüksek ise adjuvan (pekiştirici) kemoterapi uygulanabilmektedir.
- İleri evre tümörlerde (evre 4) ise ikili veya üçlü ilaç ile kombinasyon kemoterapisi önerilir. Bu evrede hastalığın yerleşim yeri, tümörün genetik ve patolojik özellikleri değerlendirilerek hedefe yönelik ilaçlar ve immunoterapiler (bağışıklık arttırıcı tedaviler) kemoterapi ile kombine veya tek başına kullanılabilmektedir.
- Tedavi seçenekleri hastanın yaşı, performansı, ek hastalıkları, kullandığı ilaçlar ve hastanın kendi tercihi çok önemlidir.
- Kolon kanserinde sık kullanılan kemoterapi ajanları: Kapesitabin, Fluorourasil, Okzaliplatin, İrinotekan, Regorafenib ‘dir.
- Kolon ve rektum kanserinde ameliyat en yaygın tedavi yöntemidir.
- Erken kolon kanserleri, ince kamera sistemli tüp (laparoskop) ile alınabilir. Kolon veya rektumun bir bölümü alındığında sağlıklı bölümler birbiri ile bağlar ama bazen bu mümkün olmaz işte o zaman karın duvarına bir açıklık yapılır (stoma) ve ince bağırsağın üst kısmı buraya bağlanır. (kolostomi) Rektal kanseri olan her 8 hastadan 1’i kalıcı kolostomiye ihtiyaç duyar. Bu durum çoğu kişi için geçici olup kalın bağırsak ve rektum iyileştikten sonra geri içeri alınarak düzeltilir. Kolostomi torbası olan kişilerin bu bölgedeki temizliğe ekstra dikkat etmesi gerekmektedir.
- Radyasyon tedavisi (radyoterapi) yüksek enerjili ışınları kanser hücrelerini öldürmek için kullanır. Sadece tedavi edilen alandaki kanser hücrelerini etkilerler. Tedavinin uygulanması öncesinde planlama amaçlı filmlerin çekilmesi ve vücudunuza işaretler konulması gerekmektedir. Bu işaretler tedavi boyunca kalarak doğru noktalardan tedavi almanızı sağlayacaktır. 2 çeşittir.
- Harici (dış) radyasyon: Radyasyon makineden gelir. Radyasyon terapisi için en sık kullanılan makine çeşidine lineer hızlandırıcı denir. Hastaların çoğu tedavi için hastane ya da kliniğe Cumartesi-pazar hariç haftada 5 gün, yaklaşık 5-6 hafta boyunca giderler.
- Dahili (iç) radyasyon (implant radyasyon ya da brakiterapi): Radyasyon tümörün içine ya da yanına yerleştirilmiş ince tüplerin içindeki radyoaktif maddeden gelir. Hastalar hastanede kalır ve genelde implantlar birkaç gün boyunca içerde kalır. Genelde hasta eve gitmeden önce implantlar çıkartılır.
Ameliyat sırasında radyasyon terapisi (IORT): Bazı durumlarda radyasyon ameliyat sırasında verilir. Bununla beraber dahili radyasyon tedavisi çok nadir durumlarda ve az merkezde uygulanmaktadır.
Kemoterapi:
FOLFOXFOLFOXIRI:
FOL – folinik asit ( leucovorin = lökovorin )
F – fluorourasil
OX – oksaliplatin
IRI- irinotecan
FOLFOX kemoterapi rejimi tümörleri küçültmesi ve kolon kanserine bağlı belirti ve şikayetleri azaltması için verilir.
Eğer 4. evre yani diğer organlara metastaz yapmış kolon kanseri söz konusu ise, FOLFOX genelde tam şifa amacıyla değil, yaşam süresini uzatmak ve yaşam kalitesini artırmak için verilir.
Yan etki:
- Kol ve bacaklardaki karıncalanma veya yanma hissi ( nöropati ), çoğunlukla hafif (% 37 - 92)
- Düşük beyaz kan hücreleri ( nötropeni ) (% 58 - 79)
- Artan kanama riski ( düşük trombosit sayısı; trombositopeni ) (% 23 - 77)
- Anemi ( düşük kırmızı kan hücreleri ) (% 76)
- Mide bulantısı (64 - 74%)
- İshal (% 56 - 61)
- Kusma (% 39 - 47)
- Halsizlik (% 45)
- Ağız yaraları ( mukozit ) (% 37 - 42)
- İştah kaybı (% 30)
- Saç dökülmesi (% 28)
- Kabızlık (% 28)
- Ateş (% 26)
- Karın ağrısı (% 26)
- Kas güçsüzlüğü (% 20)
- Avuç içi ve ayak tabanlarında döküntüler (% 10)
- Alerjik reaksiyon (% 10)
- Kan pıhtıları ( tromboz ) (% 6)
- Nötropenik ateş ( ateşli beyaz kan hücresi düşüklüğü ) (% 2)
- İrinotekanın TSP-1 ekspresyonunu uyararak endotel hücre proliferasyonunu ve tümör dokusunda mikrodamar yoğunluğunu azalttığı gösterilmiştir. Buna karşılık oxaliplatin ve 5-fluorourasilin doza bağımlı olmak üzere tümör hücre hatlarında VEGF ekspresyonu üzerinde farklı etkileri olabileceği gösterilmiştir. Okzaliplatin ve 5-FU özellikle düşük dozlarda hem anti-anjiyojenik ve hem de anti-tümöral etkinlik gösterebilmektedir.
- Kemoterapi uygulanmayan hastalarda sağkalım süresi altı-yedi ay civarında iken 5-fluorourasil ile tek ajan olarak tedavi uygulananlarda bu süre üç-altı ay arasında uzamaktadır. Bu hastaların tedavisinde uzun yıllar tek başına 5-fluorourasil kullanılmıştır. 1990’lı yılların sonlarına doğru klinik kullanıma giren okzaliplatin ve irinotekan ile 5-fluorourasil ve daha sonraları geliştirilen oral 5-FU preparatları (kapesitabin vb) kombinasyonları standart tedavi seçenekleri arasına girmiştir. İrinotekan ve okzaliplatinin 5-FU ile kombinasyonlarında (FOLFOX, FOLFIRI) yanıt oranları %40-50’ye ve ortalama sağkalım oranları ise 15- 18 aya kadar çıkmıştır.
Kullanılan akıllı ilaçlar ve imunoterapi:
Bakılan mutasyonlar: KRAS, NRAS, BRAF V600E mutasyon varlığı, HER2/neu overekspresyon/amplifikasyonu ve dMMR/MSI (mismatch repair deficientmicrosatellit instability- DNA uyuşmazlık onarımımikrosatellit instabilitesi)
- Mutasyonu saptanan KRAS onkojeni (tedavide standart kemoterapi ile setuksimab kullanılmıştır ama genelde ilaca direnç gelişimi ya da tedaviye yanıtsızlık vardır. Bu sırada MEK inhibitörlerinin verilmesi tavsiye edilir ki ilaca direnç kırılabilsin ya da daha az direnç gösterilebilsin. )
Tedavi amaçlı kullanılan:
- Epidermal Büyüme Faktörü Reseptörü (Epidermal Growth Factor Receptor - EGFR)
- Vasküler Endotelyal Büyüme Faktörü (Vascular Endothelial Growth Factor - VEGF)
- Tirozin kinaz inhibitörlerine (Tyrosine Kinase Inhibitors - TKI) karşı geliştirilen antikorlardır
KRAS nedir?
İnsanlardaki 3 Ras geni (HRAS, KRAS ve NRAS) insan kanserinde en yaygın onkogenlerdir; Ras'ı kalıcı olarak aktive eden mutasyonlar (kontrolsüz agresif ve aşırı büyüme demektir), tüm insan tümörlerinin %20 ila 25'inde ve belirli kanser türlerinde (örneğin pankreas kanseri) %90'a kadar bulunur. Bu nedenle, Ras inhibitörleri, kanser ve Ras aşırı ekspresyonu olan diğer hastalıklar için bir tedavi olarak araştırılmaktadır.
Kalın bağırsak (kolon ve rektum) kanserlerinde %30-40 KRAS gen mutasyonları saptanmaktadır. Ayrıca kolon kanserli hastaların %3-4'ünde NRAS gen mutasyonları da görülmektedir. KRAS ve NRAS'ta mutasyon olması, o hastanın tirozin kinaz inhibitörü (TKI) ve monoklonal antikor (mAb) tedavisi gibi Anti-EGFR tedavilere iyi yanıt vermeyeceğinin bir göstergesidir, yani kanser için bir biyolojik belirteçtir. Bu nedenle KRAS ve NRAS mutasyon analizi özellikle kolon ve rektum kanseri başta olmak üzere çeşitli kanserlerin tedavisinde belirleyici rol oynar.
https://www.futuremedicine.com/doi/10.2217/pgs.14.66
Neden angiogenez hedeflenir?
- Tümör hücreleri kapiller damarlar etrafında oksijenin diffüzyon mesafesi olan 200-300 mikron mesafeye kadar dizilirler. Daha fazla büyüyebilmeleri için yeni damar oluşumuna (anjiogenez) gereksinim vardır. Yeni damar gelişimi olmayan tümörler asemptomatik lezyonlar olarak kalır.
- Tümörler çok sayıda anjiyojenik faktör (epidermal büyüme faktörü; EGF, fibroblast büyüme faktörü-1, -2, -3, -4; FGF-1, -2, -3, -4, granülosit koloni uyarıcı faktör; G-CSF, interlökin-8; IL-8, hepatosit büyüme faktörü; HGF, transforme edici büyüme faktör-a, -b; TGF-a, -b, vasküler-endotelyal büyüme faktörü; VEGF gibi) salgılar ve bunların çoğu komşu küçük damarlara diffüze olarak endotel hücreleri üzerindeki reseptörlerine bağlanır ve sonuçta yeni damar oluşumu ile sonuçlanacak olaylar dizisini aktive ederler
- Tümör hücreleri matriksi eritici enzimleri ile endotel hücrelerinin invazyonunu kolaylaştırır, salgıladıkları bir takım kemotaktik faktörlerle ilave anjiyojenik faktör salgılayabilecek olan makrofajları ve mast hücrelerinin kendilerine çekerler ve stromadaki fibroblastları proanjiyojenik moleküller yapmalarını uyarmak suretiyle de anjiyogenezi hızlandırırlar.
Normal hücreler anjiyojenik değildirler çünkü normalde az miktarda anjiyogenetik faktör salgılayabilirken daha fazla miktarlarda anjiyogenez inhibitörleri (anjiostatin, interferonlar, interlökin 1, 12, retinoik asit, protamin, platelet faktör 4; PF4, trombospondin; TSP-1, doku metalloproteinaz inhibitörü; TIMP gibi) salgılarlar.
Anjiyogenez olayında önemli rol oynayan endotel hücreleri ise salgıladıkları bazı büyüme faktörleri (ör. Bazik fibroblast büyüme faktörü; bFGF, granülosit-stimüle edici faktör; G-CSF, platelet-kaynaklı büyüme faktörü, PDGF, insülin-benzeri büyüme faktörü; IGF, heparin-bağlayıcı epidermal büyüme faktörü benzeri büyüme faktörü gibi) vasıtasıyla kendi aktivasyonlarını artırırken aynı zamanda bu faktörler tümör hücreleri için de parakrin büyüme faktörleri olarak rol oynar.
https://www.nature.com/articles/nrclinonc.2015.129
https://www.cancer.gov/news-events/cancer-currents-blog/2019/colorectal-cancer-braf-triplet-targeted-therapy
- Genelde evre 4 tedavide tercih edilir.
- VEGF (vasküler endotelyal growth faktör) ya da EGFR (epidermal growth faktör reseptör) e karşı oluşturulan antikorlar büyüme ve yayılmayı engeller.
- Onkogenlerin en belirgin etkisi tümör hücrelerinde anjiyogenetik faktörlerin yapımlarını ve salgılanmalarını uyarmalarıdır (ör. H-ras – G-CSF, IGF-1, VEGF, N-ras – TNF-a, G-CSF, v-src – VEGF gibi).
- Endotel hücrelerinin aktivasyonunda esas rolü oynayan faktör VEGF’dir. VEGF molekül ailesi ligandları (VEGF-A (VEGF), VEGF-B, -C, -D, -E ve plasental büyüme faktörü (PlGF)-1 ve -2’nin damar ve lenfatiklerdeki endotel hücreleri üzerinde bulunan reseptörlerine bağlanırlar. Reseptör tirozin kinaz grubunda yer alan ve VEGF ligandlarını bağlayan başlıca üç tane VEGF reseptörü tanımlanmıştır. VEGFR-1 (Flt-1) endotel hücreleri ile bazı tümör hücrelerinde eksprese edilir ve esas olarak VEGF nin endotel migrasyonunu uyarıcı etkisine aracılık eder. VEGFR-2 (KDR, FLK-1) endotel hücreleri, primitif hematopoietik kök hücreler ve bazı tümör hücreleri ile az sayıda erişkin hücresinde eksprese edilir ve VEGF ligandlarının (VEGF, VEGF-C ve VEGF-D) endotel hücrelerinin proliferasyonu, sağ kalımı ve damar geçirgenliği etkilerine aracılık eder. VEGFR-3 (Flt-4) esas olarak VEGF-C ve VEGF-D’yi bağlar, lenfatik ve tümör endotel hücrelerinde eksprese edilir ve lenfanjiyogenezin gelişmesinden sorumludur.
- Tümör anjiyogenezinde başlıca sorumlu VEGFR-2 aracılı sinyal iletim yoludur. VEGFR-2 nin bloke edilmesi hücre proliferasyonu, migrasyonu ve sağkalımını ve damar permeabilitesini azaltığı bilinmektedir VEGFR-1 (Flt-1) in tümör anjiyogenezinin yanı sıra tümör hücrelerinin proliferasyonu, invazyonu ve metastazında da rol oynaması nedeniyle kanser tedavisinde önemli hedefler arasında yer almaktadır.
Kullanılan ilaçlar:
Bevasizumab (altuzan) (anti-VEGF antikoru)
Setuximab (anti-EGFR antikoru)
Etuksimab (Erbitux)( EGFR inhibitor) (yabanıl KRAS varlığında kullanılır)
Panitumumab (vectibix) (anti-EGFR antikoru) (mutant KRAS varlığında kullanılır)
Aflibercept (zaltrap) (VEGF-A, VEGF-B ve PlGF -plasental büyüme faktörü bağlayan bir füzyon proteini)
Regorafenib- (strivarga) (tirozin kinaz inhibitörü) (regonafanib harici diğerleri kemoterapi ilaçları ile birlikte verilir.
NOT: Regorafenib 2012 yılında metastatik kolorektal kanser tedavisinde kullanılmak üzere FDA onayı alan ve oral olarak kullanılan bir tirozin kinaz inhibitörüdür. VEGF inhibitörü ve antineoplastik kategorisinde yer almaktadır. Daha önce fluoropirimidin, oxaliplatin ve irinotekan temelli kemoterapi, anti-VEGF terapi ve KRAS yabanıl tip varsa anti EGFR terapi almış olan hastalarda kullanılmak üzere endikasyon almıştır. RET, VEGFR1, VEGFR2, VEGFR3, KIT, PDGFR-alpha, PDGFRbeta, FGFR1, FGFR2, TIE2, DDR2, TrkA, Eph2A, RAF-1, BRAF, BRAFV600E, SAPK2, PTK5 ve Abl tüm hedefleridir.
Faz çalışması aşamasında kalandenenen ilaçlar:
Semaxinib (tirozin kinaz inhibitörü)
Vatalanib (VEGF inhibitor)
Sunitinib (tirozin kinaz inhibitor)
Sorafenib
Plasental büyüme faktörü (PlGF) bağlayan ziv-aflibercept de kullanılabilir.
- Akıllı ilaçlarda görülebilen bazı yan etkiler; hipertansiyon, cilt döküntüleri, karın ağrısı, el ve ayaklarda kızarıklık ve ağrı, proteinüri, hemoraji, ciddi tansiyon yükselmesi ve şiddetli karın ağrısı gibi acil müdahale gerekebilecek durumlarda acil servise başvurulması önerilmektedir.
-
İmmünoterapi, kendi bağışıklık sistemimizi tümöre karşı harekete geçirerek onu yok etmeye çalışan yeni bir tedavi yöntemidir. İmmünoterapiye duyarlı ve bazı genetik değişime sahip tümörlerde etkindir. (pembolizumab (ketyruda) , nivolumab (opdivo) ± ipilimumab (yervoy) kullanımı standart hale gelmiştir.)
-
Nitrik oksitte bu süreçte anjiojenezisi uyararak tümör hücrelerinin büyümesine neden olur. Bu yüzden hedef tedavide diğer moleküller arasındadır.
Kaynaklar:
- Zhao Y et al. Role of gut microbiota in epigenetic regulation of colorectal Cancer. BBA - Reviews on Cancer 1875 (2021) 188490. https://doi.org/10.1016/j.bbcan.2020.188490
- Wirusanti N et al. Microbiota regulation of viral infections through interferon signaling. Trends in Microbiology, August 2022, Vol. 30, No. 8 https://doi.org/10.1016/j.tim.2022.01.007
- Rubini E et al. Maternal obesity during pregnancy leads to derangements in one-carbon metabolism and the gut microbiota: implications for fetal development and offspring wellbeing. MONTH 2022 American Journal of Obstetrics & Gynecology
- Hou H. et al. Epigenetic factors in atherosclerosis: DNA methylation, folic acid metabolism, and intestinal microbiota. Clinica Chimica Acta 512 (2021) 7–11
- Zalar B et al. The role of microbiota in depression – a brief review Psychiatria Danubina, 2018; Vol. 30, No. 2, pp 136-141
- https://www.cdc.gov/ncbddd/folicacid/mthfr-gene-and-folic-acid.html
- Yousefi B. et al. The role of the host microbiome in autism and neurodegenerative disorders and effect of epigenetic procedures in the brain functions. Neuroscience and Biobehavioral Reviews 132 (2022) 998–100
- Mirzael et al. Role of microbiota-derived short-chain fatty acids in cancer development and prevention Biomedicine & Pharmacotherapy 139 (2021) 111619
- Li D. et al. Diet-gut microbiota-epigenetics in metabolic diseases: From mechanisms to therapeutics. Biomedicine & Pharmacotherapy 153 (2022) 113290
- Peluzia et al. Postbiotics: Metabolites and mechanisms involved in microbiota-host interactions. Trends in Food Science & Technology 108 (2021) 11–26 %%%
- Amanpour, A., Kahraman, S., Karakaş, P.E., Çelik, F. (2022). Kolorektal kanser, bağırsak mikrobiyotası ve beslenme. BANÜ Sağlık Bilimleri ve Araştırmaları Dergisi, 4(1), 50-59. doi: 10.46413/ boneyusbad.982423
- Aktaş SH, Akbulut H. Kolorektal kanserde anjiyogenez ve anti-anjiyogenik tedaviler. Türk Onkoloji Dergisi 2014;29(2):67-79 doi: 10.5505/tjoncol.2014.1066
- https://kanser.org/saglik/userfiles/file/KolonKanseri06.pdf
- https://www.researchgate.net/publication/359509232_MIKRORNA%27LAR?enrichId=rgreq-59527b2fb4b32513f0409073a8786de8
- https://doi.org/10.1016/j.tifs.2020.12.004
- https://isugen.com/services/kolon-ve-rektum-kanseri-genetik-gecisli
- Comba A. et al. Leptin and Metabolic Effects. YYU Veteriner Fakultesi Dergisi, 2014, 25 (3), 87-91 DERLEME ISSN: 1017-8422; e-ISSN: 1308-3651
- https://evrimagaci.org/kras-geni-nedir-bu-genin-kanserle-nasil-bir-iliskisi-var-11203
- Karabulut S, Karabulut M, Tastekin D. What’s new in metastatic colon cancer treatment? J Ist Faculty Med 2021;84(3):425-9. doi: 10.26650/IUITFD.2020.0086
