Dr. Ecz. Dyt. Neda TANER
Glutatyon, bütün memelilerin hücre sitozolünde Glutamat, Sistein ve Glisin aminoasitlerinden sentezlenen bir tiyol tripeptiddir. Sentezinin büyük bir çoğunluğu karaciğerde gerçekleştirilir, yine buradan salgılanır ve glutatyon homeostazının korunmasına yardımcı olmak üzere diğer organlara taşınır.
Glutatyon vücudumuzun ana antioksidan maddesi olarak değerlendirilebilir çünkü DNA’ya, hücre zarına zarar veren ve enerji üretim mekanizmalarını sekteye uğratan süperoksit, nitrik oksit, hidroperoksit ve karbon radikalleri gibi oksidatif bileşiklere doğrudan bağlanarak bunları nötralize eder, böylece hücrelerdeki oksidasyon süreçlerini stabilize eder ve azaltır.
Glutatyon üretiminin ardından, mitokondriye aktif olarak pompalanır, burada apoptozu kontrol ederken, çekirdekte hücre bölünmesini düzenlemede rol oynar. Glutatyon, serbest radikal nötralizasyonu, detoksifikasyon, sisteinin taşınması ve depolanması, hücresel redoksun korunması, C vitamini ve E vitamini rejenerasyonu, civanın hücrelerden ve beyinden taşınarak temizlenmesi ve koenzim görevi görmesi gibi birçok biyolojik süreçte yer alır. İlaçlar ve toksinler başta olmak üzere, ksenobiyotiklerin detoksifikasyon reaksiyonlarının yürütülmesinde önemli bir rol üstlenir.
Ayrıca demir seviyelerinin algılanması ve düzenlenmesi, demir taşınması ve demir kofaktörlerinin sentezi dahil olmak üzere demir metabolizmasında rol oynar. Üstelik hücreler arasındaki iletişimi sağlamak ve güçlendirmek de glutatyonun işlevlerinden bir diğeridir. Kan-beyin bariyerinin bütünlüğünü korumaya yardımcı olduğuna da inanılmaktadır.
Glutatyon, T-lenfosit proliferasyonu, polimorfonükleer nötrofillerin fagositik aktivitesi, dendritik hücre fonksiyonu ve antijen sunan hücreler tarafından antijen sunumu dahil olmak üzere hem doğuştan hem de adaptif bağışıklık sisteminin işlevlerini desteklemek için önemlidir.
Glutatyon özellikle safrada yüksek konsantrasyonlarda bulunurken, plazma ve hücre dışı sıvıda daha düşük konsantrasyonlardadır. Beyinde de düşük konsantrasyonlarda mevcuttur ve bu durumun yüksek konsantrasyonda toksisite potansiyeli taşıyan glutatyon prekürsörlerine karşı bir savunma mekanizması olduğu düşünülmektedir.
Glutatyon sentez aktivitesi doku tipine göre değişir; seviyeler hamilelik, egzersiz ve beslenme durumundan etkilenir, ayrıca günlük varyasyonlar da bildirilmiştir. Glutatyon meyve, sebze ve et ürünlerinin içeriğinde bulunmaktadır.
Glutatyon seviyeleri yaşla birlikte azalır ve besin takviyesi yoluyla yenilenmesi, sağlıklı bir yaşlanmaya ulaşmak için potansiyel bir stratejiyi temsil eder ancak takviyeler vasıtasıyla alınan glutatyonun çoğunun gastrointestinal sistem içinde yok edildiği görülmektedir.
Oral lipozomal glutatyon, doku glutatyon seviyelerinin artırılması için faydalı bir stratejidir. Lipozomal glutatyon, oksidatif biyobelirteçlerde azalma ve bağışıklık fonksiyonlarında artışla ilişkili bulunmuştur. Üstelik yüksek oranda tolere edilmiş ve herhangi bir yan etki gelişimine yol açmamıştır. Lipozomal yoldan glutatyon uygulamasının vücutta glutatyon depolarını doldurduğu, 500 mg/gün dozlarının uygulanması üzerine yapılan çalışmalarda 1 hafta gibi erken bir uygulama süresi sonunda etkilerin görülmeye başlandığı gösterilmiştir.
Glutatyon, başta lenfosit proliferasyonu ve NK -natural killer- hücre aktivitesi olmak üzere bağışıklık fonksiyonunun sürdürülmesinde ve korunmasında önemli bir rol oynar. Lipozomal glutatyon uygulamasını takiben 1 ila 2 hafta sonra lenfosit proliferasyonu ve NK hücre aktivitesinde artış kaydedilmiştir ve bu sonuçlar pek çok çalışmanın sonuçları ile tutarlıdır.
Son yıllarda dermatoloji ve kozmetik uygulamalarda ve cilt bakım ürünlerinde antioksidan içerik kullanımı yeni bir trend halini almıştır. L-glutatyon, indirgenmiş glutatyon türevidir, düşük molekül ağırlığına sahiptir ve suda çözünebilir. L-glutatyon takviyesi, yaşlanma karşıtı, antioksidan ve antimelanojenik aktivitelerine istinaden günümüzde dermatoloji ve kozmetoloji alanındaki çalışmaların ilgi odağı haline gelmiştir.
Glutatyonun antimelanojenik özellikleri, bir cilt aydınlatıcı olarak değerlendirilmesini sağlamıştır, L-glutatyonun oral yoldan uygulanması, melanin içeriğini ve tirozinaz aktivitesini azaltarak melanogenez aktivitesini inhibe eder, ayrıca antioksidan seviyelerini artırarak ve lipid peroksidasyon aktivitesini önleyerek oksidatif stresi azaltır. Bu özelliklerine dayanarak cildi foto hasarlardan koruyabileceği düşünülmektedir.
Glutatyon sahip olduğu antimelanojenik özellikleri dolayısıyla Asya ülkelerinde ‘’Büyülü cilt beyazlatıcı’’ olarak tanınır. Günümüze kadar yapılmış çalışmalar değerlendirildiğinde topikal, oral ve intravenöz formülasyonların tümünün, hiperpigmentasyonlu hastalarda cilt renginin açılmasını sağladığı görülmektedir.
Antioksidan özelliklere sahip maddelerin pek çoğu oral yoldan ancak yüksek dozlarda uygulandığında beklenen etkileri göstermektedir, ancak söz konusu yüksek dozlar gastrointestinal sistemde şikayetlere yol açabilir ve bu noktada damar yolu ile yani intravenöz -IV- uygulamalar devreye girer.
Oral formülasyonlarla elde edilen sonuçlar tam bir başarı göstermemekle birlikte, lipozomal glutatyon formülasyonlarının daha iyi etkinlik gösterdiği kanıtlanmıştır. En başarılı ve etkili sonuçların elde edildiği uygulama yolu ise kas içine doz olarak ya da IV infüzyondur. IV glutatyon uygulaması ile antioksidan rezervlerin doldurulması mümkün gözükmektedir.
Glutatyon takviyesi pek çok birey tarafından genel etkilerine dayanılarak tercih edilmektedir, yaşlanma sürecini geciktirmesi, antioksidan koruma sağlaması, detoksifikasyona yardımcı olması ve enerji düzeyini artırması bu genel etkiler arasında sayılabilir. Tüm bu etkilerin ötesinde, bir takım spesifik hastalıkların tedavisinde kullanılmak üzere de pek çok çalışma yürütülmüş ve sonuçlanmıştır.
Glutamin, glutatyon sentez ve taşınma mekanizmalarında büyük öneme sahip bir aminoasittir ayrıca proinflamatuar sitokinlerin üretimini baskılayarak inflamasyon kontrolünü sağlar. Vücutta en bol bulunan ve çok yönlü bir bileşen olmasının yanı sıra bazı stres koşullarında ve ilerleyen yaşla birlikte vücutta sentezlenme yeteneği azalır ve bu durum glutatyon sentez ve fonksiyonlarını doğrudan etkiler. 30 gün boyunca L-glutamin takviyesinin yaşlanma ile ilişkili parametreler üzerinde olumlu değişimler sağladığı kanıtlanmıştır.
Diyabetik hastalarda kronik yaraların tedavisi, klinisyenlerin en çok zorluk çektikleri durumların başında gelmektedir. Diyabetik yaralarda iyileşmenin gecikmesinin altında yatan mekanizmanın oksidatif stres olduğu düşünülmektedir çünkü reaktif oksijen türleri hücre proliferasyonu ve replikasyonunu etkileyerek hücrelerin yaşam süresini kısaltmaktadır.
Çeşitli çalışmalar, antioksidan tedavi uygulanan farklı tiplerdeki hücrelerin, proliferasyon yeteneklerini geri kazandığını göstermektedir. Hiperglisemik koşullar, hücrelerde glutatyon seviyelerini azaltmaktadır, klinik çalışmalarda diyabetik yara örnekleri ile sağlıklı deri örnekleri karşılaştırıldığında; diyabetik yara örneğindeki redükte glutatyon seviyelerinin sağlıklı deridekine kıyasla daha düşük, okside glutatyon seviyelerinin ise daha yüksek olduğu görülmüştür. Topikal glutatyon uygulamasının yara boyutlarında küçülme ve biyokimyasal parametrelerde normalleşme sağladığını kanıtlayan pek çok çalışma mevcuttur.
Yaşlı hastalar üzerinde gerçekleştirilen çalışmalar, yüksek glutatyon seviyelerinin; daha iyi bir sağlık, daha az hastalık, daha düşük beden kitle indeksi, daha düşük kolesterol ve daha düşük kan basıncıyla ilişkili olduğunu göstermektedir.
Glutatyon tükenmesi, yaşlanma sürecinin doğal bir sonucu olmakla birlikte, nöroinflamasyon, nörodejenerasyon, enfeksiyon hastalıkları, kanser, Alzheimer hastalığı, Parkinson hastalığı, HIV, kistik fibroz, periodontitis, diyabet, şizofreni ve bipolar bozukluk başta olmak üzere pek çok hastalığın glutatyon düzeylerindeki azalma ile ilişkili olduğu kanıtlanmıştır ancak saydığımız bu hastalıklar için nedensellik doğrudan glutatyon tükenmesine atfedilmez.
Hücre içi glutatyonun tükenmesi, apoptozis sürecinin erken bir belirtecidir, buna dayanarak kemoterapi alan hastalarda glutatyon seviyelerini düşürmeye yönelik yaklaşımlar önerilmiş ancak düşük glutatyon seviyelerinin sağlıklı hücreler üzerinde yaratabileceği olumsuz etkiler nedeniyle kabul görmemiştir, bunun yanı sıra yapılan çalışmalara dayanarak kanser hastalarında glutatyon takviyesi kullanımının kontrendike olabileceğini savunan görüşler de vardır.
Bununla birlikte, glutatyonun tümörleri, kemoterapiye daha az duyarlı hale getirebileceğini ve hali hazırda kanser tanısı olan kişilerde tümörün büyümesini tetikleyebileceğini öne süren bir görüş de vardır, bu nedenle kanser hastalarının glutatyon takviyeleri alması önerilmez ve kanseri önleme konusundaki rolüne ilişkin ise daha fazla araştırmaya ihtiyaç vardır.
Koroner arter hastalığı olan hastalarda yapılan bir klinik denemede, IV glutatyon, kontrast maddenin neden olduğu oksidatif strese karşı oral N-asetilsisteinden daha fazla koruma sağlamıştır.
Genel olarak antioksidanların, oksidatif stres belirteçlerindeki artış ile hastalığın ilerlemesi arasında bir ilişki olduğunu gösteren kanıtlara dayanarak Alzheimer hastalığının önlenmesinde önemli olduğu düşünülmektedir. Ana endojen antioksidan glutatyonun Alzheimer hastalığında azaldığı gösterilmiştir. Glutatyon takviyesi ile ilgili klinik deneyler, glutatyonun kan-beyin bariyerinden geçişinin zayıf olması nedeniyle yeterli değildir, N-asetilsistein bir glutatyon öncülüdür ve glutatyon seviyelerini artırma açısından etkinlik göstermiştir, N-asetilsistein üzerine odaklanan çalışmalar, bilişsel fonksiyonlarda iyileşme bildirmiştir.
The American Society of Clinical Oncology klinik uygulama kılavuzları, kanser hastalığından kurtulmuş yetişkinlerde, kemoterapinin neden olduğu periferik nöropatinin önlenmesi ve yönetimi için ve paklitaksel/karboplatin bazlı kemoterapi ile tedavi gören hastalarda periferik nöropatinin önlenmesi için glutatyon takviyesini, kanıtların düşük kaliteli ve yetersiz olmasına dayanarak önermemektedir.
Bir vaka raporu, Parkinson hastalığı için standart bir tedavi rejimine ek olarak haftada 2 ila 3 kez 1400 mg IV glutatyon alan bir hastada zihinsel işlev ve konuşma kalitesindeki gelişmeleri ortaya koymaktadır.
Ek olarak, şizofreni ve bipolar bozukluğu olan hastalarda plazma glutatyon düzeylerinde düşüşler kaydedilmiştir. Bununla birlikte, klinik çalışmalar N-asetilsisteinin rolüne odaklanmış; kanda glutatyon düzeylerini arttığını ve bunun iyileşmiş sonuçlarla ilişkili olduğunu bildirmiştir ancak bu aşamadaki çalışmalar kapsam ve boyut olarak glutatyonu potansiyel bir tedavi ajanı olarak önermek için çok sınırlıdır.
Kistik fibrozda kan glutatyon seviyelerinde azalma meydana gelir. Normal akciğerlerdeki hücre dışı sıvı genellikle gaz değişiminin meydana geldiği hava boşluklarını kaplayan önemli miktarda glutatyon içerir; kistik fibrozda ise bu glutatyonun tükenmesi söz konusudur. Ek olarak, kistik fibrozlu hastalarda hava yollarında, glutatyonu parçalayan ve ekzojen olarak uygulanan glutatyonu inaktif hale getiren bir enzim olan gama-glutamiltransferazın -GGT- aktivitesinde artış vardır. Glutatyonun, mukusun viskozitesi, enflamasyon ve bağışıklık tepkisini düzenlemede rol oynadığı düşünülmektedir.
Kistik fibroz hastalarının karmaşık tıbbi öyküleri ve ilaç rejimleri göz önüne alındığında, çok geniş bir popülasyon örneği ve uzun süreli çalışma dönemi değerlendirilmeden, glutatyonun tam etkisini ayırt etmek zordur. 6 ay boyunca 65 mg/kg/gün oral indirgenmiş glutatyon alan kistik fibrozlu çocuklar üzerinde yapılan bir çalışmada, glutatyon uygulaması, büyüme durumunda -yani boy ve kilo ölçümlerinde- iyileşmelerle ilişkilendirilmiştir. Oral N-asetilsistein, kistik fibrozda mukolitik bir ajan olarak kullanılır ve sistemik glutatyon düzeylerini artırıyor gibi görünmektedir.
Düşük glutatyon seviyeleri HIV ile ilişkilidir ve azalmış glutatyon seviyeleri, NK hücre sitotoksisitesini azaltır. HIV'li hastaların kırmızı kan hücrelerinde glutatyon sentezinde yer alan enzimlerin seviyelerinde azalma gözlenmiştir. HIV ile enfekte hastaların 13 hafta boyunca lipozomal glutatyon ile desteklenmesi, Tn1 sitokin, IL-1beta, IL-12, interferon-gama ve tümör nekroz faktörü-alfa düzeylerini iyileştirmiştir.
Glutatyonun erkek infertilitesi üzerindeki etkilerinin değerlendirildiği çalışmaların sonuçları da umut vericidir, glutatyonun gün aşırı 600 mg intramüsküler yoldan iki ay boyunca uygulandığı hastalarda, sperm morfolojisinde ve hareketliliğinde iyileşmeler gözlenmiştir.
Non-alkolik karaciğer yağlanması olan hastalarda 4 ay boyunca oral yoldan uygulanmış 300 mg/gün dozunda glutatyon; serum ALT ve trigliserid seviyelerini azaltmıştır.
Lens, kornea, aköz humör ve retinada glutatyon seviyelerinde yaşa bağlı azalmalarla birlikte, bu yapılar oksidatif stresten zarar görmeye eğilimli hale gelir; katarakt, glokom ve maküler dejenerasyon ortaya çıkar.
Glutatyon tedavisi günümüzde vaadedilen etkilerine yönelik olarak; kronik yorgunluk sendromu, depresyon, fibromiyalji, enflamatuar ve romatizmal hastalıklar, dejeneratif nörolojik hastalıklar -Parkinson hastalığı, felç, Multipl skleroz, Alzheimer hastalığı vb- diyabet ve insülin direnci, cilt hastalıkları, psöriasis, cilt leke ve kırışıklıkları, akne gibi hastalıkların ve durumların tedavisinde; kas performansını arttırmak, sporcu desteği olarak, sigara, alkol, ağır metal ve toksik yüklenmelerin zararlarını gidermek, kemoterapi ve radyoterapi sonrası hastanın daha hızlı toparlanması için destek olmak gibi amaçlarla uygulanmaktadır.
Kliniklerde gerçekleştirilen IV glutatyon tedavisi haftada 1 ya da 2 defa olmak üzere yaklaşık 6 seansta uygulanarak tamamlanır. Her bir seans yaklaşık olarak 10 ila 15 dakika sürmektedir. Uygulamanın etkisi, 2. seans itibariyle görülmeye başlanır ve 2 ila 4 ay kadar devam etmesi beklenir.
Glutatyon, yan etki profili açısından da oldukça güvenli görünmektedir. En sık bildirilen yan etkiler, gaz şikayetleri, gevşek dışkılama, kilo artışı ve flushing şeklindedir. Yalnızca bir vakada IV glutatyon uygulaması ile ilişkili geri dönüşümlü ciddi karaciğer hasarı ve yine bir vakada inhale glutatyon uygulaması ile ilişkili astım şiddetlenmesi meydana gelmiştir.
Glutatyon, FDA tarafında ‘güvenli’ kabul edilmiş ve ‘GRAS’ - generally recognised as safe- statüsünde bir takviyedir.
Gebelik ve laktasyon dönemindeki kadınlar için güvenlik ve etkinliğine ilişkin veriler eksiktir, bu nedenle bu gruptaki kadınlar için kullanımı önerilmemelidir.
Glutatyon takviyesi alan bireylerin ilaç etkileşimleri ilgili endişelenmesine gerek yoktur ancak yüksek dozlarda asetaminofenin karaciğerde glutatyon tükenmesine yol açtığı dikkate değer bir durumdur. Asetaminofene benzer şekilde, ibuprofen ve aspirinin de glutatyon rezervlerini tükettiği unutulmamalıdır.
Gama glutamil transferaz -GGT- enzimi karaciğer, dalak, böbrek, safra kesesi ve pankreasta bulunan hücre içi glutatyon sentezinde rol oynayan bir enzimdir; bu işlevini hücre dışı glutatyonu yıkıp Sistein, Glisin ve Glutamin aminoasitlerini açığa çıkartarak gerçekleştirir.
GGT düzeyinde artış, hücre içi glutatyon düzeylerinin azaldığının bir işaretidir, yükselmiş GGT değeri, erken ölümün bir belirteci kabul edilmektedir. GGT’yi düşürmek ve dolayısıyla hücre içi glutatyon depolarını doldurmak için Sistein, Glutamin ve Glutatyondan zengin bir beslenme biçimi olmazsa olmazdır; özellikle turp ailesi, sarımsak, soğan, kuşkonmaz, devedikeni ve enginar bu ögeler açısından zengin besinlerdir.
Biyoyararlanımıyla ilgili kısıtlamaların üstesinden gelebilmek için pek çok yöntem denenmiş olsa da günün sonunda en etkili ve güvenli yaklaşımın glutatyon öncüllerinin diyetle vücuda alınarak glutatyonun endojen sentezinin uyarılması olduğu karşımıza çıkan bir gerçektir.
Dr. Ecz. Dyt. Neda TANER
KAYNAKLAR
