Dr. Ecz. Hilal Bardakcı
Acıbadem Üniversitesi
Eczacılık Fakültesi
Farmakognozi Anabilim Dalı
Melatonin ve Sirkadyen Ritim Hakkında…
Sirkadyen ritim dünyanın kendi ekseni etrafında dönüşünün (≈ 24 saat) canlılar üzerinde oluşturduğu biyokimyasal, fizyolojik ve davranışsal ritimlerin düzenli bir şekilde tekrar edilmesidir. Latince "yaklaşık" anlamındaki "circa" ve "bir gün" anlamındaki "dias" kelimelerinden gelmektedir. İnsanlar için en belirgin sirkadyen ritim uyku-uyanıklık döngüsündeki değişiklerdir. Bizler gündüz uyanık yaşayan "diurnal" canlılarız. Yani beslenme, egzersiz, çalışma gibi pek çok aktiviteyi gün içinde gerçekleştirirken, geceleri ise dinlenmekteyiz. Metabolik saatimiz, zaman ipuçları sunarak metabolik reaksiyonlar ile günlük aktivitelerimizin senkronizasyonunu sağlamaktadır. Özellikle beslenme alışkanlıklarının düzeni hem saat çıktısı hem de periferal dokular için saat girdisi olan sirkadiyen bir olaydır. Grelin, leptin, glukoz, insülin aracılığıyla periferik dokulardan beyne geri dönüş yaptığı için sirkadiyen beslenme metabolik denge için önemli olan metabolizma ve saatin iç içe geçmesine katkı sağlar. Ancak modern yaşam ile birlikte sirkadyen ritmimizde değişiklikler meydana gelmektedir. Örneğin vardiyalı çalışma saatleri, gece geç saatlere çalışma, gece yeme sendromu, uyku bozukları gibi çeşitli nedenler bu hassas sistemin çalışmasını bozmaktadır. İç saatimiz ve metabolik ritmimizin senkronizasyonunun bozulması enerji dengemizi etkiler ve obezite, diyabet, kalp hastalıkları, nörolojik hastalıkların oluşmasına sebep olmaktadır. Sabit koşullar altında insanlarda bu döngünün 24.8 saatte bir kendini tekrarladığı bilinmektedir. Memelilerde bu ritmin başlama ve sonlanma döngüsündeki ana zamanlayıcı suprakiazmatik nükleustur (SCN). SCN yukarıda belirtilen zaman verici sinyaller değerlendirilerek senkronize edilmektedir, ve SCN için en önemli zamanlayıcı ise ışıktır. Retinadaki özelleşmiş hücrelerden ışık sinyali alınarak SCN’ye iletilip yorumlanır. İnsanlarda SCN’ye ek olarak periferal dokularda da (karaciğer, pancreas, iskelet kası vb.) periferal zamanlayıcıların olduğu ortaya çıkarılmıştır. Bu zamanlayıcılardan bazıları kendi süreçlerini kendileri belirleseler de genellikle SCN’den gelen sinyale göre çalışırlar. SCN için ışık önemli bir zamanlayıcı olsa da periferik organlarımızın günlük düzenleri ışığa duyarlı değildir. Uyku-uyanıklık döngüsü, vücut ısısı, kan basıncı düzenlenmesi, kalp hızı çalışma performansı, melatonin, büyüme hormonu, kortizol ve nörotransmitter sekresyonu gibi çeşitli hormonların sentez ve sekresyonu sirkadyen ritmimizin uygun yanıtı sonucu düzenlenmektedir. Sirkadyen ritim değerlendirilmesinde genellikle vücut ısısı, serum "melatonin" ve kortizol seviyeleri gibi fizyolojik parametreler ile çeşitli davranışsal parametreler kullanılmaktadır.
Pineal bez ilk olarak Alexander Herophilus (325–280 BC) tarafından tanımlanmıştır. Hepimizin bildiği filozoflardan Rene Descartes (1596– 1650) pineal bez için, "ruhun yerleştiği yer" (the place where the spirit settles) tanımını yapmıştır. Şüphesiz ki bu sözünün melatonin ile ilişkisini bugün anlayabiliyoruz. Melatonin molekülünün varlığı ilk olarak 1958 yılında sığır pineal bezinde,1974 yılında insan apandisinde ve 1995 yılında ise yüksek bitkilerde keşfedilmiştir. Melatonin, N-asetil-5-metoksitriptamin yapısında bir moleküldür (Şekil 1). Bugün melatoninin omurgalı ve omurgasız hayvanlar, bakteriler, mantarlar, algler ve bitkilerde üretildiği bilinmektedir. Tüm bu canlılarda melatonin, aromatik amino asit olan triptofan’dan sentezlenmektedir. Hayvanlarda biyosentezi 5-hidroksitriptofan’ın hidroksilasyonunu takiben dekarboksilasyon ile serotonin (5-hidroksitriptamin) oluşturması ile devam ederken, bitkilerde hidroksilasyon ve dekarboksilasyon basamakları yer değiştirmiştir. Her ne kadar çeşitli alternatif yollarla sentezlense de ana sentez yolağı serotonin’in N-asetillserotonin’e daha sonra da metoksil ve N-asetil grup ilavesi ile melatonine dönüşmesi esasına dayanır.
Fitomelatonin, yani bitkilerde sentezlenen melatonin hücre içi Ca2+ seviyelerine, hücre çeperinin permeabilitesine, stomaların açılıp kapanmasına, yapraklarda su/CO2 değişimine, fotosenteze, karbonhidrat, lipid ve azot metabolizmalarına, bitkinin büyümesi, köklenmesi ve çimlenmesine etki eder. Bunlarla beraber melatonin bitkileri abiyotik ve biyotik strese karşı bitkiyi koruyan endojen bir biyostimulatör görevi görür. Özellikle patojen atağına karşı salgılanan metabolitlerin sentezinde ve redoks enzimlerinin salgılanarak oksidatif stresin bertaraf edilmesinde önemli rol alır. Aynı zamanda sekonder metabolitlerden antosiyanin, flavonoid ve karotenoitlerin biyosentezini indükler. Gıdalar ve bitkilerde melatonin oranı 100 gramda 1 mg’a kadar çıkması, bunları önemli birer nutrasötik haline getirmiştir. Kırmızı üzüm, pirinç, mısır, çilek, kiwi, ananas, muz, elma, domates, ceviz, zeytin, havuç, patates melatonince zengin gıdalardandır, yine bunlardan elde edilen şarap, zeytinyağı gibi ürünlerde de melatonin yüksek oranda bulunmaktadır.
Melatonin, insanlarda SCN’nin karanlığın etkisi ile uyarılması ve daha sonra da pineal bezi (epifiz) uyarması ile salgılanan bir hormondur. Pineal bezin düzenli işlevi, SCN adı verilen biyolojik saatin belirlediği ritme bağlıdır. Memelilerde, sirkadyen ritim beyindeki hipotalamusun SCN merkezinin hiyerarşik düzenine bağlıdır. Pineal bez fonksiyonları gece ışığına maruz kaldığında akut olarak bastırılır. Dolayısıyla sentezlenen melatonin miktarı gündüz/gece ritmine bağlı olarak değişir ve sentez gece en yüksek seviyeye ulaşır. Gün içinde melatonin değişimine baktığımızda, gece melatonin konsantrasyonu gündüzden 3-10 kat daha yüksektir. Melatonin salgılanması genellikle 21.00-22.00 saatlerinde başlar ve 03.00-04.00 saatlerinde maksimum seviyelere ulaşır. Sabah 07.00 ile 09.00 arasında ise azalmaya başlar. Sabit koşullarda günde ortalama 29 mg melatonin salgılarız. Pek çok hastalığın nedeni, genel olarak melatonin sekresyonunda bir azalma ile ilişkili olan sirkadyen ritmin bozulmasıdır. Yaşamın sürekliliği için, sirkadiyen ritim olarak adlandırılan bu sistemin sorunsuz çalışması gerekir. Gece/gündüz dengesi sışında b1 adrenerjik reseptörlerinin uyarılması veya norepinefrin varlığı, folat ve B6 vitaminlerinin vücutta bulunması melatonin sentezinde olmazsa olmazdır. Sirkadyen ritimden bağımsız olarak GI sistem, immun sistem, retina, karaciğer, dalak, böbrek, ve kalpten de melatonin sentezlemektedir. Tüm bu ekstra-pineal kaynaklarda melatonin sentezinin maruz kalınan fotoperioddan bağımsız olduğu düşünülmektedir. Ortak olarak hepsinde yaş ile birlikte melatonin salgısı azalır.
İndolamine yapısında bir alkaloid olan melatoninin çok çeşitli fizyolojik aktiviteleri bulunmaktadır. Sirkadiyen ritmin düzenlemesinde, uyku, duygu-durum, vücut ısısı, iştah, cinsel davranışlar, retina fizyolojisi ve bağışıklık sistemi üzerine olumlu etkileri vardır. Melatonin hem su hem yağda kolaylıkla çözünebilen bir molekül olduğundan dolayı beyin omurilik sıvısı, serum, tükürük, anne sütü gibi vücudumuzun pek çok kısmında bulunabilir.
Vücudumuzda sentezlenen melatonin bizleri oksidatif strese karşı korumaktadır, ancak yaşlanma ile beraber tüm bu organlardan sentezlenen melatonin miktarı azalmakta ve oksidatif stresin vücuda zarar vermesine sebep olmaktadır. Melatoninin kuvvetli antioksidan aktivitesi in vitro, in vivo ve klinik çalışmalarla kanıtlanmıştır. Etkisi serbest radikalleri süpürme, metal indirgeme özelliğine ve redoks sistemimiz ilgili katalaz, glutatyon peroksidaz, süperoksit dismutaz enzimlerin salgılanmasında rol almasından ötürü gelmektedir. Aynı zamanda serbest radikal üretiminde ve buna bağlı oksidatif stresin oluşmasına sebep olan mitokondriyal fonksiyonların düzenlenmesinde de etkilidir. Melatonin aynı zamanda pro-oksidan nitrik oksit sentaz ve lipooksijenaz enzimlerinin üretimini azaltmaktadır. Aynı zamanda melatonin kuvvetli bir lipid peroksidasyon inhibitörüdür. Bütün olarak bakıldığında tüm bu aktiviteler, kuvvetli bir antioksidan oluşu melatoninin antienflamatuar, antikanserojen, geroprotektif aktivitelerinin olmasına da yol açmaktadır. Melatoninin antioksidatif mekanizmaları aktif etmesi, damar tonusunu regüle etmesine bağlı olarak perfüzyonu modifiye ederek kolonda koruyucu etki sağladığı bilinmektedir. Aynı zamanda lipofilik özelliğinden dolayı kolondan kolaylıkla emilir ve bağırsak motilitesi üzerine etki eder. Bunlara ilave olarak melatonin gut florasını değişikliklere sebep olur. Mukoza hücrelerinin bütünlüğünün korunmasında ve nötrofil birikmesini engelleyerek GI sistem enflamasyonlarının önlenmesinde rol alır. Hatta in vivo çalışmalarla kolit gibi ciddi bağırsak enflamatuar hastalıklarının iyileşmesinde etkili olduğu kanıtlanmıştır.
Melatoninin bağışıklık sistemi üzerine etkileri de oldukça yaygın olarak çalışılmaktadır. Melatonin NK hücrelerinin (natural killer cell), IL-2, IL-2R and IFN-γ gibi çeşitli sitokinlerin ekspresyonları üzerine etkilidir. İnsanlarda melatonin kullanımı, tümör büyümesini azalttığı ve geleneksel kanser tedavisi verilen bireyler ile karşılaştırıldığında kanser hastalarının daha uzun süre hayatta kalmasına yardımcı olduğu görülmüştür. Kemoterapiye adjuvant olarak melatonin kullanımının kemoterapötik ajanların toksisitesini azaltarak kanser hastalarının yaşam kalitelerini arttırdığı bulunmuştur. Aynı zamanda melatonin, kanser hücrelerinin yok edilmesine yardımcı olmak için bağışıklık sistemini modüle edebilir. Anti-apoptotik aracıların, özellikle NF-κB ve COX-2 sinyal yollarının bastırılması yoluyla kanser hücrelerinde apoptozu indükleyebilir. Melatonin ayrıca mitokondriyal fonksiyon üzerindeki eylemlerle kanser hücrelerinin hayatta kalmasını azaltabilir. Melatoninin genellikle immün sistemi uyarıcı olarak kabul edilmesi, otoimmün hastalıktan muzdarip bireyler tarafından alınıp alınmayacağı sorusunu gündeme getirmektedir. Bu konuda çalışmalar hala devam etmektedir.
Yaşlanma pek çok hastalığın gelişmesinde rol oynayan en önemli faktördür, organların ve sistemlerin çalışmasında bozulmaya yol açarak devamında ölüm riskini artırır. Yaşlanma sırasında kalp hipertrofi, oksidatif stres, azalmış ventriküler sistolik kapasite ve entotelial fonksiyonun bozulması gibi durumlarla karşı karşıya kalır. Melatonin antioksidan aktivitesinden bağımsız olarak kan basıncını düzenler ve damar koruyucu aktivitesi vardır, bu özelliklerinden dolayı kalp-damar hastalıklarının oluşması ve ilerlemesini engelleyici olarak düşünülebilir. Düşük dozlarda bile kullanıldığında kardiyovasküler yaşlanmaya bağlı hastalıkların önlenmesinde etkili olduğu görülmüştür.
Melatoninin kan-beyin bariyerinden geçebilmesi özellikle patojenezlerinde inflamasyon ve serbest radikalleri içeren Parkinson hastalığı, Alzheimer, multipl skleroz, ve epilepsi gibi nörodejeneratif hastalıkların tedavisinde ve profilaksisinde kullanılabileceğini göstermektedir. Yapılan çalışmalar epilepsi hastalığında karbamazepin’e ek olarak melatonin kullanılmasının kuvvetli terapötik etkisinin olduğu göstermiştir. Septik yeni doğanlarda 20 mg melatonin takviyesinin serum enflamasyon markerlarını düşürdüğünü, ve iyileşmeyi hızlandırdığı bulunmuştur. Melatonin maktofaj, monosit ve NK hücrelerinin sayısını artırdığı rapor edilmiştir. 2017 yılında yapılan bir çalışmada 6 ay süresince günde 5 kez 10 mg/kg melatonin takviyesinin yeni doğanlarda beyin hasarı ve epilepsi görülme oranını düşürdüğü gözlenmiştir. Bunlarla beraber melatonin seviyesinin migren atağı sırasında azaldığı ve migren patofizyolojisinde önemli bir rol oynadığını bulunmuştur.
Düzenli sirkadyen ritim memelilerde üreme sağlığı için oldukça önemlidir. Bu fizyolojik süreçler, "saat genleri" (clock genes) olarak bilinen sağlam bir genetik sistem tarafından koordine edilir. Bu genler üreme sistemi tarafından üretilir ve miktarı sirkadyen ritmin düzeninin bozulması ile olumsuz etkilenir. Melatoninin yetersiz sentezlenmesine bağlı artmış reaktif oksijen türleri erkek ve dişi eşey hücrelerine zararlıdır. Melatonin intrafoliküler oksidatif zararı engellemekle beraber, luteal evrede progesteron üretimini arttırararak oosit olgunlaşmasında önemli rol oynar. Dolaşımdaki melatonin yumurtalık tarafından emilebilir, aynı zamanda yumurtalık folikülü kendi melatonini sentezleme ve salgılama kapasitesine de sahiptir, bu nedenle kadın üreme sisteminde melatonin için önemli bir parakrin hormon rolü gösterir. Antioksidan potansiyeline ek olarak, melatonin antiproliferatif anti-enflamatuar, antianjiyojenik ve immünomodülatör özellikleri olması nedeniyle yumurtalık kanserinde yararlı bir ajan olarakta kullanılmaktadır. Sıçanlarda yürütülen bir çalışmada, melatonin tümör büyümesi ve yumurtalık metastazı ile ilişkili epidermal büyüme faktörü reseptörleri 2 (Her-2), p38 mitojenle aktifleştirilen protein kinazlar (p38 MAPK), ve protein kinaz B gibi tümör belirteçlerinin ekspresyonunu azalttığı görülmüştür. Aynı zamanda sıçanlarda ovaryum enflamasyonunu azalttığı bulunmuştur. Dışarıdan alınan günlük 2-18 mg melatoninin fertilite oranını arttırdığı, oosit kalitesini, olgunlaşmasını ve embriyo sayısını artırdığı, hamileliğe yardımcı olarak kullanılabileceği gösterilmiştir. Gestesyonel periyotta kullanılan 8-30 mg günlük melatonin miktarının güvenli olduğu, nörogenez üzerine etkili olduğu, plesantayı koruduğu, oksidatif stresi azalttığı ve fetüsün gelişmesini iyileştirdiği kanıtlamıştır. Melatonin takviyesinin nispeten güvenli ve faydalı olmasına rağmen, gebelik dönemine özellikle dikkat edilerek, daha uzun süreli klinik çalışmaların sonuçları değerlendirilerek kullanılmalıdır.
Tüm bu aktivitelerinin yanı sıra melatoninin en yaygın kullanılma sebebi sirkadyen ritmin düzenlenmesini, özellikle uyku siklusunun düzenlenmesinde yani uyku bozuklukları ile ilişkili uykusuzluk, anksiyete, jet-lag gibi problemlerini gidermesidir. Jet lag için melatonin dozu 0.5 ila 5 mg arasında olmalıdır ve seyahatin ilk gününde (ve sonraki günlerde) ve varış noktasına varışından sonraki birkaç gün içinde yatmadan yakın alınmalıdır.
Yukarıda bahsedilen aktiviteleri için melatonin çeşitli formülasyonlarda (tablet, kapsül, şurup vs.) gıda desteği şeklinde reçetesiz olarak satılmaktadır. Melatonin, özellikle bitkilerden elde edilen melatonin veya bitki ekstresi şeklinde satılan melatonin stabil olmamakla beraber kötü saklama koşullarında kolaylıkla bozunabilir. Erland ve Saxena’nın 2017’de yaptığı çalışmada test edilen melatonin preparatlarının %71’inde etikette iddia edilen melatonin miktarına rastlanmamıştır, %26 sında iste olmaması gereken serotonine rastlanmıştır. Serotonin, melatonin sentezinde oluşan bir ara üründür. Hepimizin bildiği üzere serotonin saf olarak tüketilmeyen bir moleküldür, hatta antidepresan olarak serotonin değil SSRI dediğimiz serotonin geri alım inhibitörleri gibi başka ilaçları kullanmaktayız. Hele ki bu tip ilaçları ve tramadol etken maddesi içeren analjezikleri kullanan kişilerde kontrol edilemeyen serotonin alımı serotonin sendromuna yol açarak ciddi yan etkilere hatta ölüme bile yol açabilir. Bununla beraber melatonin kolaylıkla bozunabildiği için çoğu üründe iddia edilen melatonin miktarının çok üzerinde melatonin bulunmuştur. Genellikle güvenilir olarak düşünülse de yüksek miktardaki melatonin bazı hastalarda özellikle diyabet hastaları ve hamilelerde istenmeyen yan etkilere sebep olabilir veya başka ilaçlarla etkileşebilir. Bu risk genellikle bitkisel kaynaklardan elde edilen ve melatonin içeren bitkisel preparatlarda mevcuttur, domuz pineal bezinden elde edilen veya sentez yolu ile elde edilen melatoninde bu risk olası değildir.
Görüldüğü gibi terapötik indeksi oldukça geniş bir besin desteği olan melatoninde bile çeşitli olumsuzluklar ile karşılaşabiliyoruz. Bu yüzden sağlığınız için eczacınıza güvenin ve besin desteklerini saklama koşulları ve etken madde miktarı düzenli olarak kontrol edilen eczanelerden temin ediniz.
İleri okuma:
