Ecz. Şeyma ŞAHİN
2000’li yılların başında dünyada yılda 6 milyon insan kansere yakalanmıştır ve önümüzdeki 20 senede de bu sayının 12 milyona yaklaşacağı tahmin edilmiştir. 20 yıl sonrası için yapılan tahminlere sadece 5 sene sonra ulaşılmıştır. Yani 12 milyon kişi kansere yakalanmış, 7 milyon kişinin kanserden dolayı vefat ettiği, 25 milyon kişinin kanser ile yaşadığı görülmüştür. Bu yüzden 2030 tahminleri şöyledir; 24 milyon insanın kansere yakalanmış olacağı, 17 milyon insanın aynı yıl yaşamını kanser nedeni ile yitireceği ve 75 milyon insanın ise kanserle yaşıyor olacağıdır.
- Kadınlardaki kanserin %33 ünden, kanser ile ilişkili tüm ölümlerin %20 sinden sorumludur.
- Ağrlıklı olarak sosyoekonomik düzeyi daha yüksek kişilerde görülse de, ölümlerin %70 i düşük ya da orta sosyoekonomik gelir düzeyindeki kişilerde görülmektedir.
- Tüm meme kanserlerinin sadece %1 i erkeklerde görülmektedir.
- Meme kanserinde hastalık evresine göre 5 yıllık sağ kalım oranları:
- lokalize tümörlerde %98
- bölgesel lenfatik yayılımda %83,6
- uzak metastazda ise %23,4‘dür.
- Beyaz kadınlarda 5 yıllık genel sağ kalım %90,2, siyahi kadınlarda ise %77,5‘dir.
- Beyaz ırkta sarı ve siyah ırka göre görülme oranı daha yüksektir. Fakat siyah ırkta ilerleme daha agresiftir. Sarı ırk ve Kızılderililerde görülme oranı çok düşüktür. Afrika-Amerika kökenli kadınlarda meme kanseri görülme olasılığı Asya, Hispanik ve beyaz ırk kökenli kadınlara göre daha yüksektir.
- Yaşamı boyunca her 8 kadından birinde meme ca görülür. %25-30 premenopozal dönemde iken, %70-75 postmenopozal dönemdedir.
- Meme dokusundaki epitelyal kökenli, kötü huylu tümörlerdir.
- Adenokanserdir (vücudun mukus üreten glandüler hücrelerinde görülen kanser türlerine verilen isimdir.)
- 1 gram meme kanseri dokusunun ortalama 8 yılda geliştiği tahmin edilmektedir.
- En çok tutulan bölgeler: lenf nodları aksilleri , internal meme ve supraventriküler nodlardır.
- Ölümlerin büyük çoğunluğu organ metastazlarındandır. (Kemik metastaz kansere bağlı ölümler beyin, karaciğer, akciğer metastazından daha azdır.)
- Uzak organ metastazları ortaya çıktıktan sonra bugün için bilinen küratif bir tedavisi bulunmamaktadır.
- Hastalık 3 alt tipe ayrılr:
- Estrojen reseptör pozitif
- Progesteron reseptör pozitif
- Epidermal büyüme faktörü reseptörü 2 (HER 2) pozitif
Fakat bu 3 ünün de negatif olduğu meme ca türü tedaviye daha dirençli olup, daha agresiftir ve ölüm riski daha yüksektir.
Meme Kanseri Risk faktörleri:
- Değiştirilemeyen risk faktörleri:
Yaş, cinsiyet, ırk, genetik faktörler, ailede meme kanseri öyküsü, kişisel meme kanseri, meme kanseri dışında kanser öyküsü, dens meme yapısı, benign meme hastalıkları, adet düzeni, boy, kemik dansitesi, intrauterin maruziyet, preeklampsi, Dietilstilbestrol, özellikle çocukluk çağında göğüs duvarına radyoterapi
- Yaşam tarzı ile ilişkili olanlar:
Gebelik ve doğum öyküsü, laktasyon, oral kontraseptif, hormon replasman tedavisi, alkol, obezite, fiziksel aktivite, sosyoekonomik seviye
- Tartışmalı risk faktörleri:
Yağlı beslenme, östrojen metabolizması, abortus, meme implantları, sigara, çevresel karsinojenler, gece çalışma.
- İlk adet görme için en kritik yaş 12 dir. İlk adet görmenin 1 yıl gecikmesi meme kanserini %20 azaltmaktadır. Düzenli adet görmeye ne kadar geç başlanır ise risk o kadar azalmaktadır. (yaklaşık 4 kat) Aynı durum over ca için de geçerlidir.
- 30 yaşından sonra ilk doğumunu yapmak, 18 yaşından önce ilk doğumunu yapmaktan daha risklidir.
- Kanser görülme sıklığı ve gebelik sayısı ile bağlantı gösterilememiştir.
- Dens meme yapısı (glandüler doku ile fibröz bağ dokusu fazla, yağ dokusu az) 3–6 kat, kemik dansitesinin yüksek olması 2 kat meme kanseri riskini artırır.
- Boyun her 5 cm artışı riski %7 oranında arttırmaktadır.
- İntrauterin dönemde radyasyona maruz kalma bebekte ve gebelikte dietilstilbestrol ((4,4'-(3e)-hex-3-en-3,4-diyldiphenol) 1971 FDA tarafından gebelikte düşük önlemek için kullanımı yasaklanmıştır.) kullanımı hem anne hem de bebekte kanser riskini arttırır.
- Emzirmenin meme kanserine karşı koruyucu etkinliği kesin değildir. İki tezi de savunan çalışmalar vardır.
- Oral kontraseptif kullanımı etkisi tartışmalıdır. Hafif bir risk artışı vardır fakat ilaçların kesilmesi ile 10 yıl sonra risk normale dönmektedir.
- Östrojen ve progesteron dozu ile meme kanseri riski arasında pozitif korelasyon vardır. Genellikle oluşan meme kanserleri erken evre ve hormon reseptör pozitif meme kanserleridir.
- Menopozun her 1 yıl gecikmesi meme kanserini %3 arttırır. 45 yaşında menopoza giren bir kadının, 55 yaşında giren bir kadına göre meme ca riski %50 azalır.
- Menopoz sonrası hormon tedavisinde östrojen ve progesteron hormonlarını olduğu için risk artışı vardır. Örneğin 5 yıl kullananlarda risk 1.26 kat artar fakat kesildikten 5 yıl sonra sonra normale döner. HRT kısa dönem tercih edilmelidir.
- Kilo fazlalığı, obezite: Yağ dokusu fazla miktarda östrojen hormonu yapımına neden olmaktadır. Menopoz sonrası dönemde aşırı kilolar (BKI >30) riski yaklaşık %30 oranında arttırmaktadır.
- 18 yaşından sonra >25 kg alınması postmanopozal meme kanseri riskini arttırmaktadır. Bel bölgesinde yağlanma, kalça-uyluk bölgesindeki yağlanmaya göre riski daha fazla arttırmaktadır.
- Günde 1 bardaktan daha fazla alkol tüketimi kadınlarda östrojen hormonu düzeylerini yükselttiği için kanser gelişme riskini arttırabilir. Tüketim arttıkça risk artar. Gebelikte alkol alımı bebekte de meme kanseri riskini arttırır.
- Fiziksel aktivite meme kanseri riskini azaltır. Haftada 2 saat tempolu yürümek meme kanseri riskini %18 oranında azaltır.
- Meme kanseri;
- %70–80 sporadik (Hastalığın ara sıra, tek tük görülmesi, geniş alanlara yayılmaması)
- %15 ailesel
- %5–10 oranında ise genetiktir.
Başlıca genetik faktörler:
- Tek baz mutasyonları (tek nükleotid polimorfizmleri veya SNPs)Genel olarak, tüm varyasyon tiplerini iki tip genetik mutasyon olayı oluşturur;
- Bir veya daha fazla nükleotidin eklenmesi veya silinmesi
Mutasyon oranında daha fazla artış olduğu zaman kanserleşme artar
- 17. kromozom üzerinde yer alan BRCA1 ve 13. kromozom üzerinde yer alan BRCA2 genleri dikkat çekmektedir.
- BRCA1 ve BRCA2 genleri, ailevi meme kanserlerinin %60-85‟sinde, tüm meme kanserlerinin ise %2‟sinden fazlasında etkili olabilmektedir
- BRCA 1 geninde mutasyon olan kadınların tüm yaşamları boyunca kanser geliştirme oranı %50-80 iken, BRCA 2 mutasyonun da bu oran %50 civarındadır. BRCA 2 geninde mutasyon taşıyan erkeklerin %6 sında meme kanseri gelişebilir.
-Profilaktik ooferoktemi over kanseri riskini %90, meme kanseri riskini ise %50 oranında azaltır.
-Bilateral profilaktik mastektomi ise BRCA1 ve BRCA2 taşıyıcılarında, meme kanseri riskini %90 oranında azaltır. (Angelina Jolıe kararı BRCA1 ile ilgilidir. Hem mastektomi hem de ooferoktemi yapılmıştır.)
Meme kanserinde risk hesaplanması;
• Güçlü aile öyküsü
• BRCA1 ya da BRCA2 mutasyonu
• Lobuler karsinoma in situ tanısı (Süt bezlerindeki hücrelerin dışarıya taşmadan çoğalmaları)
Risk Değerlendirme Yöntemleri;
- Gail modeli
- Claus modeli
- Ford modeli
- BRCApro
- Bodian
- Myriad
- Tyrer-Cuziek
- Manuel model
- Rosner-Colditz
- Couch modeli
- Hultso urday modeli.
En sık kullanılan Gail modelidir. (multivaryans logistik regresyon analizi).
Sorularla risk hesaplamasıdır.
Memede Saptanabilen Semptom ve Bulgular
- Tümör
- Ağrı
- Memeye basıda hassasiyet
- Memede büyüme
- Memede büzülme, küçülme
- Meme cildi ile ilgili bulgular (Çöküntü (retraksiyon), ödem, ülserasyon, kırmızılık v.b.)
- Meme başı ve areola ile ilgili bulgular: (meme başında akıntı, meme başı deviasyon, meme başı yassılaşması-düzleşmesi v.b.)
- Aksiler tümör
- Kol ödemi
- İlk bulgu %70 oranında kitledir.
Etiyolojisi (nedeni) :
- Kalıtımsal sebebler (kalıtımsal meme-over kanser send., Li-Fraumeni send., Cowden hastalığı, Peutz-Jeghers send.)
- Hormonal sebebler (östrojen, androjenler, progesteron, prolaktin, insülin, melatonin)
- Çevresel faktörler (iyonize radyasyon, sigara, alkol, virüsler, organoklorinler, elektromagnetik alan)
- Psikososyal faktörler (anksiete/depresyon, çocukluk çağı ortamı, kişilik bozukluğu, stresli yaşam)
Şekil: https://www.womenworking.com
Tanı yöntemleri:
Kendi kendine meme muayenesi
Klinik meme muayenesi
Mamografi
Ultrasonografi
Diğerleri (MRG, Mamosintigrafi, Duktografi, Tomosentez, PET-BT vb)
İnce iğne aspirasyon biyopsisi
Kalın iğne (kor, trucut) biyopsisi
Tel ile işaretli/Stereotaktik biyopsiler
İnsizyonel/Eksizyonel biyopsiler
- Meme kanseri yayılımını bulmak için kullanılan testler
Akciğer filmi
Kemik sintigrafisi
BT (bilgisayarlı tomografi)
MRG (manyetik rezonans görüntüleme)
PET (pozitron emisyon tomografi) tetkiki
Meme kanseri erken tanı ilkeleri:
- Mamografi
40 yaşının üzerinde her kadının senede 1 defa yaptırması gerekmektedir. Erken tanı için idealdir
- Klinik meme muayenesi
20–39 yaş arasındaki kadınların 3 senede bir klinik meme muayenesi yaptırması önerilir. Meme kanserlerinin %14–21’i yalnız meme muayenesi ile saptanır
- Kendi kendine meme muayenesi
20 li yaşlardan itbaren premenopozal dönemde her ay menstrüel siklusun 5–7. gününde, postmenopozal dönemde her ayın aynı günü yapılması önerilir.
Şekil: https://www.bezelyedergi.net/post/meme-kanseri
Şekil: https://www.bezelyedergi.net/post/meme-kanseri
Şekil: DOI:10.4161/cbt.10.10.13879
Meme Kanseri Sınıflandırılması ve Aşamaları
2 ana grupta incelenir.
- in situ
- invazif
- Noninvaziv (in situ) karsinomada malign hücreler çevre dokuya yayılmaz, meme lobülleri ya da kanalları içinde çoğalırlar.
- İnvaziv karsinomada ise malign hücreler memenin kanallarında ortaya çıkar ve çevredeki meme dokusuna, lenf ve kan damarlarına yayılım gösterir.
- Yani sırası ile meme dokusu duktus (buradaki kasıt=süt kanalları ) epiteli, atipik duktal hiperplazi (aşırı hücre çoğalmasına bağlı büyüme) sonra duktal karsinoma insitu, sonrasında da bazı olgularda invazyonla çevre dokulara yayılmaya başlar. (metastaz olduğunda hücre bazal membrandan ilerler ve bağ doku içerisine geçer. Böylece kan damarlarına ve lenfatik sisteme çok rahat ulaşılır)
Yayılımı olmayan (in situ) meme kanseri;
- Duktal karsinoma in situ (DCIS):
Yayılmacı olmayan ya da yayılmacı meme kanserinin başlangıcı olan çok yaygın bir meme kanseri türüdür.
- Tübüler meme karsinomu
- Medüller meme karsinomu
- Müsinöz meme karsinomu
- Papiller meme karsinom
- Cribriform meme karsinomu
- Lobüler karsinoma in situ (LCIS): Düşük histolojik varyasyona sahiptir. Duktal karsinomaya göre daha az yaygındır.
İstilacı ya da infiltratif meme kanseri:
Kanser hücrelerinin normal meme lobüllerinin ve kanallarının dışına çıkıp meme stromal hücrelerine yayılmasıdır.
- İnfiltre Duktal Karsinoma (IDC): Görülme oranı %80 dir. Çekirdek pleomorfizm, glandüler/tübül formasyon ve mitotik indekslerine göre iyi-orta-zayıf düzeylerde farklılaşmış olarak ayrılırlar.
- İnvazif lobüler karsinoma (ILC): Görülme oranı %15 tir. Yaşı ilerlemiş kadınlarda daha sık görülür.
- Metastatik Meme Kanseri: Geç aşamadır ve her yere yayılmıştır. Meme kanseri teşhisi konulan hastaların %30’unda metastaz başlamış olarak bulunmaktadır.
Meme Kanserinin Moleküler Türleri
İlçaların etki edeceği mekanizmayı anlamak için molküler düzeyde kanser yapılanmasını bilmek gerekmektedir.
Luminal A: Östrojen reseptörü (ER) ve/veya progesteron reseptörü (PR) pozitif, insan epidermal büyüme faktör 2 (HER2)’si negatif olan bir alt türdür. Meme kanseri hastalarının %40’ı Luminal A türüdür. Büyüme hızı yavaştır, prognozu iyidir ve genellikle hormon tedavisi uygulanır.
Luminal B: ER ve/veya PR pozitif, HER2 pozitif veya negatif ve proliferasyonu yüksek olan bir meme kanseri alt türüdür. Hastaların yaklaşık %20’si bu alt türe sahip meme kanseridir ve Luminal A’ya göre büyüme hızı hızlıdır, prognozu biraz daha kötüdür.
HER2-güçlendirilmiş: ER ve PR ekspresyonu yok, HER2 ekspresyonu ve proliferasyon gen kümeleri yüksek olan, lüminal ve bazal kümelerin ekspresyonu düşük olan bir meme kanseri alt türüdür. %10-15 civarını görülme sıklığıdır. Luminal türlerine göre daha çabuk hastalık ilerler, prognozu daha kötüdür. Ancak HER2 proteinini etkileyen ilaçlarla tedavi edilmeleri mümkündür.
HER1: epidermal büyüme faktörü reseptörü (EGFR, ErbB-1): Hücre bölünmesi ve büyümesinde görev alan epidermal büyüme faktörünün reseptör olan transmembran proteini.
HER2: İnsan epidermal reseptör faktörü-2 (HER2\NEU, c-ERBB2): Reseptör tirozin kinazdir. Aşırı üretimi söz konusudur. ERBB2 geni (erythroblastic oncogene B kısaltılmışı) tarafından kodlanan reseptör tirozin kinaz ailesinin üyelerinden biridir. HER2 geni, reseptör tirozin kinaz HER2'yi kodlar ve genellikle meme kanserinde aşırı eksprese veya amplifiye edilir. HER2, primer tümörün ve tam dönüşümün tamamlanmasının ardından metastazlara neden olan uzak lezyonların çoğalmasını ve tümörlerin hayatta kalmasını sağlar.
Triple negatif/bazal benzeri: ER, PR ve HER2 negatif olan bir meme kanseri alt türüdür. Meme kanseri hastalarının %20’si bu alt türe ait meme kanseri vakasıdır ve BRCA1/BRCA2 genlerine sahip kadınlarda genellikle görülür. Diğer türler gibi hormon tedavileri dışında kemoterapi tedavisi görürler. Histolojik olarak duktal karsinoma veya medüller karsinoma türlerinden oluşur.
Normal meme benzeri: Luminal A’ya benzer şekilde ER ve/veya PR pozitif, HER2 negatif bir meme kanseri alt türüdür ancak luminal A’ya göre prognozu daha kötüdür.
Claudin-Low: Epitelyal kaynaklı olduğu için yayılma epitel dokunun ilk sıkı kavşağı (tight junction) proteinlerinden claudine bağlıdır. claudin 3,4,7 ve diğer hücre ile irtibata geçtiği e- kaderin genlerinin düşük ekspreyonundan kaynaklanır. Meme kanserleri içinde %12-14 arasında görülme sıklığına sahiptir.
KANSERDE SİNYAL İLETİM YOLAKLARI
Wnt/Beta katenin sinyali:
- Hücre kaderi, farklılaşma, proliferasyon ve kök hücre pluripotensi gibi çeşitli hücresel süreçleri düzenler.
- Meme kanseri vakalarının yaklaşık %50'sinin yüksek seviyelerde stabilize b-katenin sergilediği gösterilmiştir. (Bazal benzeri meme tümörü ve üçlü negatif )
- Meme bezi gelişimi ve meme tümör oluşumu gibi birçok biyolojik ve patolojik süreçte önemli rol oynar.
- B-katenin birikimi sinyalin çalışmasını, böylece hücre büyümesini ve bölünmesini aktifler. Beta katenin yıkıcılar ise tümör baskılayıcılar olarak görev görür.
- Tümörlerdeki DNA metilasyonu ve miRNA'lar gibi mekanizmalar tarafından susturulmuş birçok Wnt inhibitörü, tümör büyümesini etkili bir şekilde zayıflatmıştır.
- Wnt sinyalleşmesinin, potansiyel olarak kök ve progenitör hücre kümelerini düzenleyerek mevcut kanser karşıtı ilaçlara dirençte yer aldığını göstermektedir.
Notch sinyallemesi:
- Birincil meme kanseri ve meme kanseri hücre kökenli tümör kürelerinde, Notch 3 ve Jag1, kanser kök hücre yenilenmesinin ve hipoksinin hayatta kalmasının anahtar düzenleyicileri olarak ortaya çıkmıştır.
- Notch sinyali, meme kanserlerinin yaklaşık %20'sinde aktif olan ve daha agresif bir hastalıkla ilişkilendirilen HER2 sinyal yolu ile de etkileşime girer.
Sonic Hedgehog (SHH) sinyali:
- Hedgehog sinyal yolağının bozulması, doğum kusurlarına ve kök hücre yenilenmesinin tetiklediği kansere neden olmaktadır.
Göğüs tümör kinazı (BRK):
- BRK, meme tümörlerinde tanımlanan reseptör olmayan bir tirozin kinazdır ve meme kanseri vakalarının %60'ından fazlasında aşırı eksprese edilir, ancak normal meme bezlerinde veya iyi huylu lezyonlarda yoktur. BRK, meme kanseri hücrelerinde hücre proliferasyonunu ve göçünü teşvik etmede önemli bir rol oynayabilir.
PI3K/AKT/mTOR yolu:
- PI3K'nın onkojenik mutasyonu, insan meme kanserinde, luminal veya bazal meme progenitör hücrelerinin farklılaşmasına yol açabilen ve çoklu soy potansiyeline ulaşmalarına izin verebilen yaygın bir mutasyondur.
Şekil: https://www.bezelyedergi.net/post/meme-kanseri
Şekil: https://www.bezelyedergi.net/post/meme-kanseri
MOLEKÜLER PROGNOSTİK FAKTÖRLER
Tedavi açısından önem kazanmaktadır. Örneğin; HER2 moleküler prognostik faktöründen yararlanılarak anti-HER2/neu antikoru olarak keşfedilen trastuzumab metastatik meme kanseri olan hastalarda klinik çalışmalarda etkili olduğu kanıtlanarak yeni bir antikanser ilaç olarak piyasaya sunulmuştur. Hastalığın evresi, hangi ilaç kullanılcağı, hangi ilacın keşfedileceği kısmında ışık tutmaktadır.
Şekil: Barthélémy et al: pertuzumab: development beyond breast cancer. antıcancer research 34: 1483-1492 (2014)
BRCA1 Geni:
- Çok fonksiyonlu bir proteindir
- 1600 çeşitten fazla mutasyonu vardır ve en önemlilerinden biri DNA onarımının kaybıdır. Bunun dışında transkripsiyonel regülasyon, hücre dögüsü kontrolü, apoptoz ve kemoterapiye direnç ile ilişkilidir.
- BRCA1 son zamanlarda meme kanseri hücrelerinin invazyonunu kontrol eden molekül olarak bildirilmiştir.
- BRCA1 mutant tümörleri, 30-50 yaş grubundaki hastalarda yüksek oranda erken başlangıç gösterir.
BRCA2 Geni:
- BRCA2 geni, BRCA1 gibi homolog rekombinasyon ile çift iplikli DNA hasarlarının onarımı için gerekli olan tümör baskılayıcı bir gendir
- BRCA2 geni kalıtımsal olarak ortaya çıkan kanserlerin %35- 40’ından sorumludur
- Yapılan çalışmalar sonucunda, hem BRCA1 hem de BRCA2 geninde mutasyon saptanan ve yaşı 70’in altında olan kadınlarda meme kanseri oluşma riski yaklaşık olarak %80 olarak bulunmuştur. Yalnızca BRCA1 geninde mutasyon olan kadınlarda ise meme kanseri gelişme riskinin %60 oranında olduğu ifade edilmiştir
HER2 (c-erB2) Geni:
- Meme karsinomlarının yaklaşık %20’sinde, HER2 proteininin yüksek ekspresyonu görülmektedir.
- HER2/neu olarak da bilinen c-erB2 onkogeni 17. kromozomda yer almaktadır
- Bu gen 1255 aminoasitten oluşan HER2 glikoproteininin sentezinden sorumludur.
- Sağlıklı meme epitel hücrelerinde HER2 geni mevcuttur ve HER2 reseptöründeki ekspresyon düşük seviyelerdedir. Fakat bazı kişilerde, ekspresyon düzeyi onkojenik transformasyon nedeniyle artmaktadır
- HER2/neu onkogenin yüksek ekspresyonu, meme ve yumurtalık kanseri dahil olmak üzere birçok kanserde sık görülen bir durumdur.
Epidermal Büyüme Faktörü Reseptörü (EGFR):
- EGFR, bazı meme tümörlerinde büyümeyi uyarıcı bir etkiye sahip olduğu gösterilen, epidermal büyüme faktörü için bir hücre membran reseptörüdür
- Transmembran EGFR ailesinin dört üyesinden biri olan bu reseptör (ayrıca ErbB1 veya HER1 olarak adlandırılır), hücre sağ kalımı, proliferasyon, anjiyogenez ve apoptoz inhibisyonu dahil olmak üzere hücresel işlevi düzenleyen sinyal transdüksiyon yollarında önemli bir rol oynamaktadır
- Meme karsinomlarının yaklaşık yarısında EGFR’nin aşırı üretimi görülür, fakat %0- 14 arasında değişken bir amplifikasyon oranına sahip olduğu bilinmektedir.
- İnvaziv lobüler karsinomu olan kanserde daha önemlidir.
- Yüksek EGFR ekspresyon düzeyine sahip hastalarda, sağ kalımın çok daha kısa olduğu görülmüştür.
TP53 Geni ve p53 proteini:
- TP53, hücrede DNA hasarı oluşmasıyla birlikte artış gösteren ve apoptozu veya hücre siklusunun durmasını uyaran bir proteindir
- p53, tümör supresör proteinini kodlayan TP53 geni, meme kanseri dahil olmak üzere çoğu kanser tipinde en sık mutasyona uğramış gendir.
- İnvaziv erken evre meme kanserlerinin %30-35’in de mutasyona uğramaktadır .
- TP53 genindeki yapısal mutasyonların, tüm meme kanseri hastalarının yüzde 30’unda ve üçlü negatif meme kanseri hastalarının yüzde 80’inde görüldüğü rapor edilmiştir.
Ki67: Ki67:
- G0 fazı dışındaki hücre döngüsünün tüm fazlarında eksprese edilen bir nüklear proteindir
- Tümörün büyüme oranını değerlendirmek için kullanılan belirteçtir
- Ki67 pozitif ise genelde kötü prgnoz ve %15 e yakın bir metastaz söz konusudur.
- Ki67, tümör derecesi, evre, lenf nodu durumu, gibi meme kanserinin ortak birçok histopatolojik parametreleri ile ilişkilidir.
- En düşük proliferatif aktiviteye sahip tümörler en yüksek ER pozitifliğine sahiptir.
Katepsin D:
- Lizozomal aspartik proteazdır.
- İnsan meme karsinomunda ve diğer birçok tümör tipinde yüksek düzeyde eksprese edilir.
- Çeşitli kemoterapötikler tarafından indüklenen apoptoz için anahtar bir mediyatör olduğu bildirilmiştir.
- Meme kanseri hücrelerinde, CD’nin ekspresyon düzeyi yüksektir.
- Kanser hücresi göçünün, invazyonun ve hücre proliferasyonunun uyarılmasının CD ile bağlantılıdır.
PCNA proteini:
- Çoğalan hücre nükleer antijeni (PCNA)dir
- Hücre proliferasyonu için önemlidir çünkü nükleik asit metabolizması, DNA eksizyonu onarımı, hücre döngüsü kontrolü, kromatin birleşmesi ve RNA transkripsiyonunda da rol oynamaktadır.
- PCNA ekspresyonunun, daha kısa hastalıksız bir dönem ve toplam sağkalım süresi ile ilişkili olduğu görülmüştür
MCM Proteinleri:
- Minikromozom idame protein (MCM) ailesi, replikasyonun hücre döngüsünün sadece bir kez gerçekleşmesinden sorumludur.
- MCM2-7’yi kapsayan MCM proteinleri tüm ökaryotlarda evrimsel olarak korunmaktadır.
- MCM proteinleri, kanser başlangıcında ve ilerlemesinde rol oynamaktadırlar.
- Yüksek düzeyde MCM2 ekspresyonu sağkalım, bölgesel tutunum ve uzak metastazlarla ilişkilidir .
Metastazda önemli bir role sahip olan metastaz aktive edici ve metastaz baskılayıcı olmak üzere iki ayrı gen sınıfı ortaya konulmuştur. Metastaz aktive edici genler metastatik fonksiyonu bulunmayan hücrelerin metastatik özellik kazanmasından sorumludurlar. Metastaz baskılayıcı genler ise tümör büyümesine etki göstermeden metastazın oluşmasını engellemektedirler.
Selektinler:
- Lökositler ve trombositler arasındaki etkileşimlerini sağlayan vasküler yapışma molekülleridir.
- Selektin ailesinin üç üyesi bulunmaktadır.
E-selektin spesifik olarak endotelyal hücrelerde (meme kanserinde görev alan)
P-selektin endotelyal hücrelerle birlikte aktive edilmiş trombositlerde,
L- selektin ise lökositlerde eksprese edilmektedir
- Yüksek selektin ligand seviyeleri metastazı tetikler.
İntegrinler:
- İntegrinler, transmembran reseptör proteini ailesidir.
- Kollojen ve laminin gibi hücre dışı matriksin lifli bileşenlerine bağlanmaktadır.
- Meme bezi gibi dokularda, tek tek meme epitelyal hücrelerinin proliferasyonu, farklılaşması ve hayatta kalması dahil olmak üzere, bezin epitel bileşeninin yapısal ve fonksiyonel bütünlüğü için altta yatan taban membranı ile bu etkileşim gereklidir .
Kaderinler:
- Ca+2 bağımlı glikoproteinlerdir.
- Hücrelerin yapışmasını, birbiri ile iletişimini sağlar.
- Kaderinlerin, hücrelerin morfogenetik hareketlerini düzenlemek ve hücre-hücre temaslarına uygun mekanik özellikleri kazandırmak için gerekli oldukları bilinmektedir.
- E-, N-, ve P- ve R-kaderinler öncelikle epitelyal, nöral, vasküler endotelyal, plasental ve retinal dokularda bulunmaktadırlar. Bu beş kaderin üyesi meme kanseri metastazı sırasında baskın rol oynamaktadır.
- Kötü prognoz gösteren meme kanserlerinde E-kaderinin ifade edilmediği veya fonksiyonunu yitirdiği, N-kaderinin ise ifadesinin arttığı gözlenmiştir.
Metastaz Baskılayıcı Genler:
- Nm23: Keşfedilen ve ilk klonlanan metastaz geni, Nm23’tür. Geç evre, metastatik meme, endometriyal, yumurtalık, melanom ve kolon kanserinde hem RNA hem de protein seviyesinde ekspresyonunun azaldığı belirlenmiştir.
Nm23’ün etki mekanizması tam olarak bilinmemektedir. Fakat bazı çalışmalarda hücre siklusunun ilerlemesini, histidin bağımlı fosforilasyonu ve transkripsiyonu kontrol edebileceği belirtilmiştir.
- NME1: 17 kDa ağırlığında ve üç farklı enzim aktivitesine sahip olan bir proteindir.
Bunlar; nükleosid difosfat kinaz, histidin kinaz aktivitesi ve serin otofosforilasyonudur.
- Kai1: Kai1, adezyon moleküllerinin TM4SF süper ailesinin bir üyesidir ve lenfosit farklılaşmasını ve işlevini etkiler. Kai1-pozitif tümörleri olan hastaların yaşama şansının, Kai1-negatif tümörleri olan hastalara kıyasla daha yükse olduğu bildirilmiştir.
- Maspin: Maspin, serpin ailesinde yer alan serin proteaz inhibitörlerinden biridir. Maspin geni 18. Kromozomda bulunmaktadır. Serin proteazların hücredeki işlevlerinden biri ekstraselüler matriksi parçalamaktır. Maspin, serin proteazların bu aktivitesini engellemektedir. Meme tümöründe maspin ekspresyonunun azalması veya kaybolması meme kanserinde metastaz oluşumu açısından önemlidir.
- Metalloproteinazların Doku İnhibitörleri (TIMPs): TIMPs’nin matriks proteinazlarının aktivitesini inhibe ederek meme kanserine bağlı gelişen metastazı baskıladıkları bilinmektedir.
TIMP1 ve TIMP2 seviyelerinin meme kanseri olan hastalarda yüksek düzeyde olduğu bildirilmiştir.
Yüksek seviyelerde TIMP1, lenf nodu metastazı varlığı ile ilişkili iken, TIMP2’nin yüksek seviyede ekspresyonu uzak metastazların gelişimiyle ilişkili olduğu ifade edilmiştir.
Proto-onkogenler ve tümör baskılayıcı genler
- Büyüme, bölünme ve hayatta kalma gibi normal hücre fonksiyonlarının sürdürülmesinde rol oynar.
- Protoonkogenlerin onkogenlere dönüşümü ve tümör baskılayıcı genlerin ekspresyonunda azalma, mutasyon v.b. durumlarda kanser gelişim mekanizmalarında yer alır.
Sikline bağımlı kinazlar (CDK'ler):
- Hücre döngüsü ilerlemesi, siklinler, CDK (siklin bağımlı kinazlar) 'lar ve CDK inhibitörleri (CDKI'ler) tarafından düzenlenir.
- Siklin D1 amplifikasyonu meme kanserlerinin yaklaşık %60'ında görülür.
- Östrojen, mitojenik etkilerini uygulamak için siklin D1'i kullanır.
MEME KANSERİNDE TEDAVİ
Devamı gelecek...
