SUPOZİTUVAR HESAPLAMALARI VE HAZIRLANMASI
Supozituvarlar farklı ağırlık ve şekilde, rektum, vajina ve üretra gibi vücut boşluklarına uygulanmak üzere hazırlanan, vücut sıvılarında eriyen, yumuşayan veya çözünen katı preparatlardır. Lokal dokularda koruyucu amaçla veya sistemik ve lokal kullanılan terapötik maddeler için taşıyıcı sistem olarak kullanılabilirler. Supozituvarlar aynı zamanda kronik hastalıkların uzun süreli tedavisinde sürekli salım formülasyonları olarak da kullanılabilmektedirler.
Supozituvarların şekilleri genellikle koniktir veya koniye benzer. Yumurta veya küre şeklinde olanlara Ovül (Ovula, Pessaries=Pesse, Globuli) veya vajinal supozituvar denir. Çubuk şeklinde olanlara kalem (Bacillum – buji-cereoli-styli) ve üretral supozituvar adı verilir.
Supozituvarlar kullanılış yerlerine göre farklı gruplara ayrılırlar. USP 24’e göre rektal supozituvarlar, rektum yoluyla kullanılan, genellikle yetişkinler için 2 g ve çocuklar için bu miktarın yarısı kadar ağırlıkta olan preparatlardır. Sistemik etki gösteren sedatif, trankilizan ve analjezik gibi ilaçlar bu yolla verilir. Vjinal supozituvarlar, USP 24’e göre, vajinaya uygulanan, yaklaşık 5 g ağırlıkta, küre veya oval şekilde olan supozituvarlardır.
Supozituvarlar ilaç uygulamasında pek çok üstünlüğe sahiptir. Bunların en önemlisi karaciğerden ilk geçiş etkisini önleyerek ilacın biyoyararlanımını artırmalarıdır. Rektumun alt kısımlarından absorbe olan ilaçlar doğrudan genel dolaşıma geçer. Bu durum bazı ilaçların biyoyararlanımını oral yoldan ilaç almaya göre 100% artırır. Ayrıca ilacın kendi fizikokimyasal yapısına bağlı olarak veya ilacın diğer yollarla vücut tarafından alınmasının uygun olmadığı durumlarda rektal yol tercih edilir. Oral yoldan alındığında gastrointestinal kanalda yan etkilere ve tahrişe neden olan, mide pH’sında dayanıksız olan veya enzim etkisine duyarlı olan ilaçlar için tercih edilir. Oral alımdan sonra çok az absorbe olan veya barsak florasında zararlı değişikliklere neden olarak dengesini bozan bazı antibiyotikler için rektal yol kullanılır. Gastrointestinal kanalın üst kısımlarında enzimatik aktivite sonucu bozulan küçük polipeptitler rektum yoluyla verilir. Ayrıca tadı kötü olan ilaçlarda rektal yolla verilebilir.
İdeal bir supozituvar sıvağı, mukoz membranlar için toksik ve tahriş edici olmamalı, etkin maddeyle geçimli olmalı, vücut sıvılarında erimeli veya çözünmeli, preparatın saklanması sırasında dayanıklılığını korumalıdır. Rektal supozituvar sıvağları genel olarak yağlı sıvağlar ve suda çözünen veya suyla karışan sıvağlar olmak üzere iki grupta incelenir. USP 24’e göre supozituvar sıvağları kakao yağı, jelatin-gliserin sıvağı, hidrolenmiş bitkisel yağlar, polietilen glikoller ve polietilen glikol yağ asidi esterleri şeklinde sınıflandırılmıştır.
Yağlı sıvağlar;
Kakao yağı, doğal kaynaklardan elde edilen, vücut sıcaklığında eriyen ve özellikle rektal supozituvarlar için uygun olan bir sıvağdır. Kakao yağı tahrişe neden olmadığı için lokal tahrişlerde özellikle hemoroit tedavisinde kullanılan supozituvarlar için uygundur. Etkin maddenin hızla açığa çıkmasını sağlar. Vajina ve üretrada mukoz salgılarla karışmadığı için uygun değildir. Supozituvar hazırlanırken, asılı halde bulunan etkin maddenin ısı etkisiyle çökmesine engel olmak için, kakao yağının 35-380C’nin üzerinde ısıtılmaması gerekir. Çünkü asılı halde bulunan etkin madde, fazla ısıtılan kakao yağında daha kolay çöker ve aynı seride hazırlanan supozituvarlar arasında etkin madde miktarı fazla olur. Bitmiş preparatta da büzülmeye bağlı olarak merkezde bir boşluk görülebilir. Kakao yağı içeren supozituvarlar iyi kapalı ambalajlarda, 300C’nin altında saklanmalıdır.
Kakao yağının sakıncaları nedeniyle supozituvar hazırlamada daha yeni maddeler olan sentetik trigliseridler kullanılmıştır. Hidrolenmiş bitkisel yağlar bu grupta yer alır. Hidrojene hurma çekirdeği yağı, yer fıstığı, Hindistan cevizi, ay çekirdeği, fındık, pamuk, soya ve zeytin yağı örnek olarak verilebilir. Sentetik veya yarı sentetik trigliseritler, 12-18 karbon atomu içeren yağ asitlerinden oluşurlar. Supozituvar sıvağı olarak çok kullanılan bu maddelere örnek olarak adeps solidus, suppocire, massupol, lasupol, massa estarinum, witepsol ve wecobee tipleri verilebilir. Yarı sentetik sıvağlar rektal mukozada kimyasal olarak daha az tahrişe neden olan ve mekanik olarak daha az zarar veren sıvağlardır. Ayrıca supozituvara kaygan özellik kazandırırlar.
Witepsol H 15 en kullanışlı olan türüdür. Bir Alman yapımıdır. Erime derecesi 33,5-35,5 0C’dir. Donma derecesi ise 32,5-33 0C’dir. Erime derecesinin üstünde ısıtılıp çalışılabilir. Sulu solüsyonlar ile 36 derecenin az altında iken emülsiyon yapabilir. Ancak konulan sıvı sıvağın ağırlığının dörtte birini geçmemelidir. En büyük kusuru çabuk donması ve vücut derecesinde viskozluğunun düşük bulunmasıdır. Yüksek sıcaklıkta çalışıldığı zaman içindeki maddeler çökebilirler.
Suda çözünen veya suyla karışan sıvağlar;
Bu sıvağların büyük çoğunluğunu polietilen glikoller veya glikol-yüzey etkin madde bileşenleri oluşturur. Bu sıvağlardan salım, sıvağın erimesine değil çözünme hızına bağlıdır. Bu nedenle üretim, taşıma ve depolama sırasında karşılaşılan sıcaklıkla ilgili sorunlar azdır. Bu sıvağların yüksek erime noktaları, ısıya duyarlı etkin maddelerle çalışılırken dikkate alınmalıdır. Suda çözünen veya dağılan sıvağlarda görülen diğer bir problem ise özellikle yüksek molekül ağırlıklı polietilen glikollerin etkin maddenin salımını geciktirmeleridir. Farklı erime derecelerine ve çözünürlüğe sahip supozituvarlar molekül ağırlığı 1000, 4000 veya 6000 olan polietilen glikollerin karışımı ile hazırlanırlar. Kimyasal olarak stabil, fizyolojik olarak inert olan bu maddelerin ticari adları, Carbowax ve poliglikoldür.
Polietilen glikoller vücut sıvılarıyla karıştıklarından supozituvarlar için uygun sıvağlardır. USP 24’de, polietilen glikol supozituvarların etiketlerine kullanılmadan önce ıslatılmalarının yazılması önerilir. Böylece, hidroskopik özellikleri nedeniyle su çekmeleri sonucu ağrı oluşturmaları önlenmiş olur.
Gliserin-jelatin sıvağı, daha çok vajinal supozituvarlarda kullanılmaktadır. Rektal kullanıma uygun sert bir supozituvar hazırlamak için jelatin miktarının arttırılması gerekmektedir. Gliserin-jelatin sıvağı, etkin maddenin bitmiş supozituvar ağırlığının %10’nu kadar suda çözündürülmesi veya dağıtılmasıyla hazırlanır. Gliserin-jelatin supozituvarlarına metil paraben ve propil paraben gibi koruyucular eklenmelidir. Gliserin-jelatin sıvağı ile hazırlanan supozituvarlar oldukça yavaş çözündüklerinden sistemik etki elde etmek için gerekli kan düzeyine ulaşmaları çok zaman alabilir.
Gliserinli jelatin vajinal supozituvar (Ovul, Globuli) sıvağı olarak kullanılır. Vücut salgılarında yavaş yavaş erimesinden dolayı bilhassa antiseptik maddelere en uygun bir sıvağdır. Terkip ve yapılışı değişik Farmakopelere göre değişir. Borik asit, Bromürler, Katı ekstralar, Kloral hidrat, İodürler, İodoform, İhtiyol gibi maddeler için başarıyla kullanılabilir. Jelatini çöktüren tanin ve merkürokrom gibi maddelerle kullanılırken özel tedbir almak gerekir.
Türk Kodeksi (1984) Gliserinli Jelatin sıvağı için aşağıdaki formülü vermiştir.
Jelatin 2 K
Su 4 K
Gliserin 10 K
T.K. bu formülü genel olarak Ovüller için tavsiye eder. İhtiyollü ovul için daha değişik bir formül vermiştir.
İhtamollü Ovul T.K.
Globuli cum Ichtammoli
Jelatin 7 K
Su 28 K
Gliserin (yoğun) 60 K
İhtamol 5 K
Eritilmiş sıvağa, 10 g gliserin ile karıştırılan ihtammol ilave olunup kalıplara dökülür.
Gliserinli Jelatin sıvağı ile çalışmak oldukça teknik gerektirir. U.S.P. XVIII’in aşağıdaki formülü yol göstericidir.
İlaç + Saf su (ilaçla beraber 10 g gelecek kadar)
Gliserin 70 g
Jelatin 20 g
İlaç, darası alınmış bir kapta tartılır ve toplam 10 g gelinceye kadar su konur, karıştırılır. Gliserin ilave edilip karıştırılır, sonra jelatin ilave edilir. Jelatin tamamen eriyinceye kadar su banyosunda karıştırılarak ısıtılır, sonra soğutulmuş kalıplara dökülür. Jelatin gliserin karışımları rutubetten çok etkilendiği için ağzı iyi kapalı kaplarda ve selofan kağıtlara sarılı olarak 350C ‘nin altında saklanmalıdır.
Gliserin supozituvarları;
Gliserinin gerek yumuşatıcı ve gerekse uyarıcı etkisinden yararlanmak üzere içerisinde %50-90 gliserin bulunan supozituvarlar yapılır. Bunlar genellikle kalın bağırsakta periltaltizmi arttırmak maksadıyla ve bilhassa çocuklarda kullanılır. Yapılışlarına göre üç tip gliserin supozituvarı vardır.
1-Gliserin ve kakao yağı ile hazırlananlar.
2-Gliserin, jelatin ve su ile hazırlanalar.
3-Gliserin ve sabunlarla hazırlananlar.
1-T.K.’de kakao yağı ile yapılan gliserin supozituvarı için aşağıdaki formül verilmiştir.
Kakao yağı 50 g
Kesif gliserin 50 g
Susuz lanolin 1,25 g
Kalıba dökme usulü ile yapılır. Ancak bu birleşimde kakao yağının lanolin sayesinde gliserini tutma yeteneği fazlalaşmış ise de, yeterli değildir. Supozituvarlar beklemekle gliserini dışarıya verebilir.
2-Jelatin-Su-Gliserin ile hazırlananlar
Genellikle ovul (globuli) lerin hazırlanmasında kullanılan sıvağ formülleri kullanılır. Standart bir formülü yoktur.
Örnek;
Gliserin Supozituvarı
Suppositoires a la Glycérine F.K.
Ovula cum Glycerino
Jelatin 10 g
Su 30 g
Gliserin 60 g
Gliserin Supozituvarı
Glycerin Suppositories B.P
Jelatin 14 g
Gliserin 70 g
Su y.m. 100 g
Bu supozituvarlar kakao yağı ile yapılandan daha iyi etki gösterirlerse de genellikle yeter derecede katı değillerdir.
3-Sabunlu-Gliserin supozituvarları:
Hem sabunun hem de gliserinin uyarıcı etkisinden yararlanmak için kullanılırlar. Sabun yerine sod. Stearat da kullanılır.
Bütün gliserin supozituvarları rutubet çekicidirler. Hazırlanır hazırlanmaz alüminyum folyolara veya selofan kağıtlara sarılıp sıkı kapatılmış kaplarda saklanmalıdır.
Sabunlu Gliserin Supozituvarı
Glycerin Suppozitories U.S.P. XV
Gliserin 91 g
Sod. Stearat 9 g
Su 5 g
115-1200C’de ısıtılarak eritilir ve sıcak kalıplara dökülür.
Supozituvarların hazırlanması;
Basınç veya eritme yöntemi ile hazırlanırlar. Eritme yöntemi, etkin maddenin erimiş sıvağ karışımında dağıtılıp veya çözündürülüp, kalıplara dökülmesini takiben soğutulmasıdır. Bitmiş ürün kalıp açılarak alınır. Farklı şekil ve tiplerde supozituvar hazırlamaya uygun alüminyum alaşım, pirinç veya plastikten yapılmış, altıdan birkaç yüze kadar boşluk içeren kalıplar bulunmaktadır. Supozituvarlar genellikle ağırlık esasına göre hazırlandıklarından özgül ağırlıklarına bağlı olarak ilaç sıvağın bir kısmı ile yer değiştirir. Formül yapılırken sıvağın etkin maddeyle yer değiştirme oranı (deplasman faktörü) hesaplanmalıdır. Bu işlem çözünmeyen bir ilacın sıvağda dağıtıldığı durumlarda yapılır. İlaç ve sıvağ hemen hemen aynı yoğunlukta ise ilaç eşit miktarda sıvağla yer değiştirir. İlaç daha ağırsa orantılı olarak daha az sıvağla yer değiştirir.
Kullanılacak sıvağ miktarı aşağıdaki formülle hesaplanır.
M=F- (f x S)
M= gerekli olan sıvağ miktarı
F= supozituvar kalıbının kapasitesi
f= etkin maddenin yer değiştirme faktörü
S= bir supozituvardaki etkin madde miktarı
Yer değiştirme faktörü, hesaplanan bir değer olup etkin madde ve kullanılan sıvağ için özeldir. Yer değiştirme faktörünü veren tablolar bulunmaktadır. Hesaplaması şu şekilde yapılmaktadır.
f= etkin maddenin ağırlığı / yer değiştiren sıvağın ağırlığı
Supozituvarlar antioksidan olarak, butil hidroksi anisol (BHA), butil hidroksi toluol (BHT), askorbik asit, ayrıca metallere karşı kompleks oluşturmak amacıyla sitrik asit ile antioksidan karışımları kullanılır.
Kaynak:
1-Prof. Dr. Özgen ÖZER (Farmasötik teknoloji)
2-Prof. Dr. Enver İzgü (Genel ve Endüstriyel Farmasi II)
Uzm. Ecz. Ahmet Nezihi PEKCAN
Pekcan Eczanesi- Konya
pekcanecz@gmail.com
