Lactoferrin insan ve diğer memeli canlılarda epitelyal veya lökositlerce doğal olarak üretilen şeker ve protein moleküllerinin birleşmesiyle oluşmuş doğal bir moleküldür (glikoproteindir). Tipik olarak tüm vücut sıvılarında (gözyaşı, süt vs) bulunmaktadır. Eşsiz anti-enflamatuar, antioksidan ve antimikrobiyal aktiviteleri sayesinde laktoferrinin, sağlıklı bir oküler yüzey sisteminin korunmasında çok önemli bir rol oynamaktadır (Şekil 1).
İyi bilinen antibakteriyel etkisinin yanı sıra, kuru göz ve viral enfeksiyonlar alanındaki potansiyel yararları da artık pek çok yayınla giderek artan sayıda desteklenmektedir. Bu etkilerini sadece demiri bağlamakla yapmaz, ayrıca diğer moleküllerle 4 boyutlu yapısı ile etkileşime girerek, immun modülatör aktiviteleriyle de (bağışıklık düzenleyici olarak) sağlar.
(şekil 1 - Lactoferrin - Kuru Göz Kısır Döngüsü)
Bildiğimiz gibi gözümüzün dış tabakası (kornea) pürüzsüz, ıslak ve saydam bir yapıya sahiptir. Bu özelliğinin korunması görme fonksiyonu ve göz yapısının bozulmaması için çok önemlidir. Sağlam bir göz yapısı için, damarsal, hormonal ve koruyucu salgısal bütünlüğün birlikte çalışması gerekmektedir. Göz yüzeyindeki vücut savunması sağlam hücrelerin salgısı ve sağlam çevresel anatominin mekanik korumasına bağımlıdır (1,2,3,4).Vücut savunma hücreleri ve gözyaşı içerisindeki koruyucu proteinlerin (özellkle laktoferrin ) göz sağlığının devamındaki mekanizmalar çeşitli çalışmalarda açıklanmıştır (5,6,7,8). Bu çalışmalarda antiviral ve antimikrobial peptit olarak lactoferrin tedavi seçeneği olarak heyecan yaratmaktadır.
Lactoferrin total gözyaşı içerisindeki proteinlerin %’25 ini oluşturur. Çoğunlukla gözyaşı bezi tarafından sentezlenir ve salgılanır (9). Yaşlanma ve diğer farklı etiyolojilere bağlı gelişen keratit ve konjonktivit hastalığında olduğu gibi, gözyaşı laktoferrinin azalmalar meydana gelmekte, bu durumun sonucu olarak da hastalar daha yüksek bir enfeksiyon riskine maruz kalır.
Laktoferrinin, fare modellerinde kornea epitel hasarını azalttığı ve ayrıca alkali yanık yaralanmasından sonra kornea yara iyileşmesini desteklediği gösterilmiştir (10,11).
Önceki yapılan çalışmalar, gözyaşındaki düşük laktoferrin seviyeleri ile hem kuru göz hastalığı (DED) hem de kronik meibomit (12,13,14) gelişimi arasında anlamlı bir ilişki olduğunu bildirmiştir. Her iki hastalıkta inflamasyon ve oksidatif stres ile doğrudan ortak hasarla oluşmaktadır (15).Göz dış tabakasını koruyan gözyaşı filminin hacminin azalması ve niteliksel bileşiminin değişmesi, aşırı gözyaşı buharlaşması ile birlikte hiperosmolar bir ortamın oluşmasına yol açar, bu daha sonra hem enflamatuar hem de oksidatif kaskadları başlatarak epitelyal proliferasyon ve farklılaşmanın bozulmasına neden olur (16).
Göz kuruluğu hastalığına laktoferrinin kullanımının mantığı, hastalığın kısır döngüsünü, özellikle altta yatan inflamasyon ve oksidatif stresi doğrudan azaltma veya durdurma kapasitesinden kaynaklanmaktadır. Özellikle laktoferrin, demir şelatlama yeteneği (ortamdaki serbest demirleri bağlama ) sayesinde serbest oksijen radikallerinin oluşumunu ve hidroksil radikallerin olumsuz etkilerini durdurucu aktiviteleri sağlar, böylece reaktif oksijen türlerinin (ROS) proinflamatuar ve dokuya zarar veren etkilerini engeller. Öte yandan, laktoferrin, klasik kompleman aktivasyonunu inhibe ederek ve tümör nekroz faktörü (TNF)-alfa, interlökinler (IL'ler)-1, -6 ve -8, hücreler arası) gibi enflamatuvar mediatörleri azalmasını düzenleyerek patojenlere karşı konak yanıtlarındaki aşırı enflamasyonu azaltır (17). Göz kuruluğu olan hastalarda yapılan bir çalışmada, oral laktoferrin desteğinin kuru göz semptomlarında ve gözyaşı filmi yapısında iyileşme gözlemlenmiştir (18). Yine başka bir çalışmada, katarakt cerrahisinin neden olduğu göz kurumasından etkilenen hastalarda gözyaşı kırılma süresi ve Schirmer testi gibi oküler yüzey parametrelerini iyileştirmedeki etkinliğini bildirmiştir (19). Ayrıca, yerel olarak uygulanan laktoferrin, bir kuru göz tavşan modelinde kornea epitel bütünlüğünü eski haline getirilmiştir, bu da laktoferrin göz damlalarının göz kuruluğu tedavisi için potansiyel kullanımını düşündürmektedir (20). Escherichia coli, Haemophilus influenzae, Bacillus subtilis, Streptococcus spp., Staphylococcus spp. ve Pseudomonas spp. gibi bakterilere etkinliği belirtilmektedir (21,22,23,24,25). Benzer bir etki, laktoferrinin kontakt lens üzerinde biyofilm oluşumunu önleyerek fungal keratit tedavisinde de önerilmektedir.
Çok işlevli bir protein olarak laktoferrin ayrıca hem zarf hem de zarfsız insan ve hayvan patojenik virüslerine karşı viral enfeksiyöz süreçlerin düzenlenmesinde önleyici ve tedavi edici rol alır. Gerçekten de, mamayla beslenen ve anne sütüyle beslenen çocuklar arasındaki karşılaştırmalı çalışmalarda, anne sütüyle beslenen çocukların rotavirüs, respiratuar sinsityal virüs (RSV) veya stomatit yapan virüsü ile daha az enfeksiyona yakalandığı belirtilmiştir (26). Daha ileri çalışmalar, laktoferrinin sitomegalovirüs (CMV), herpes simpleks virüsü (HSV), insan immün yetmezlik virüsü (HIV), hepatit C virüsü (HCV), çocuk felci virüsü (PV), parainfluenza virüsü (PIV), insan papilloma virüsü (HPV) ve adenovirüs dahil pek çok virüse karşı koruyucu savunma oluşturduğunu göstermiştir (27).
Lactoferrin viral enfeksiyonların erken döneminde etkili olmaktadır. Bu durumun esas nedeni antiviral aktivite virüsün konakçı hücrelere girişini önlediği zaman, enfeksiyonun erken evresinde olabildiği içindir. Temas olan çocuklarda veya erişkinlerde proflaktik koruyucu olarak önerilmesi bu yüzdendir. Laktoferrinin aracılık ettiği viral enfeksiyonun bu tür inhibisyonu, ya heparan sülfat glikozaminoglikan hücre reseptörlerine bağlanarak ya da doğrudan viral partiküllerle etkileşerek gerçekleşir. İlk mekanizma, laktoferrinin HSV enfeksiyonuna ve HSV hücreden hücreye yayılmasına karşı büyük etkinliğini açıklarken, ikincisi, konakçı hücrelere HCV ve HIV girişini önleme girişiminde çok önemli görünmektedir.
Referanslar ;
1. Gipson, I.K. The ocular surface: The challenge to enable and protect vision: The Friedenwald lecture.
Investig. Ophthalmol. Vis. Sci. 2007, 48, 4391–4398. [CrossRef]
2. Muller, L.J.; Pels, L.; Vrensen, G.F. Ultrastructural organization of human corneal nerves. Investig. Ophthalmol.
Vis. Sci. 1996, 37, 476–488.
3. Tran, M.T.; Ritchie, M.H.; Lausch, R.N.; Oakes, J.E. Calcitonin gene-related peptide induces IL-8 synthesis in
human corneal epithelial cells. J. Immunol. 2000, 164, 4307–4312. [CrossRef] [PubMed]
4. Tran, M.T.; Lausch, R.N.; Oakes, J.E. Substance P di erentially stimulates IL-8 synthesis in human cornea
epithelial cells. Investig. Ophthalmol. Vis. Sci. 2000, 41, 3871–3877.
5. Burg, N.D.; Pillinger, M.H. The neutrophil: Function and regulation in innate and humoral immunity.
Clin. Immunol. 2001, 99, 7–17. [CrossRef] [PubMed]
6. Underhill, D.M.; Ozinsky, A. Phagocytosis of microbes: Complexity in action. Annu. Rev. Immunol. 2002, 20,
825–852. [CrossRef] [PubMed]
7. Kruzel, M.L.; Zimecki, M.; Actor, J.K. Lactoferrin in a Context of Inflammation-Induced Pathology.
Front. Immunol. 2017, 8, 1438. [CrossRef]
8. Garreis, F.; Gottschalt, M.; Paulsen, F.P. Antimicrobial peptides as a major part of the innate immune defense
at the ocular surface. Dev. Ophthalmol. 2010, 45, 16–22. [CrossRef]
9. Rusciano, D.; Pezzino, S.; Olivieri, M.; Cristaldi, M.; Gagliano, C.; Lupo, G.; Anfuso, C.D. Age-Related Dry
Eye Lactoferrin and Lactobionic Acid. Ophthalmic Res 2018, 60, 94–99. [CrossRef]
10. Fujihara, T.; Nagano, T.; Endo, K.; Nakamura, M.; Nakata, K. Lactoferrin protects against UV-B
irradiation-induced corneal epithelial damage in rats. Cornea 2000, 19, 207–211. [CrossRef]
11. Pattamatta, U.;Willcox, M.; Stapelton, F.; Garrett, Q. Bovine lactoferrin promotes corneal wound healing and
supresses IL-1 expression in alkali wounded mouse cornea. Curr. Eye Res. 2013, 38, 1110–1117. [CrossRef]
12. Danjo, Y.; Lee, M.; Horimoto, K.; Hamano, T. Ocular surface damage and tear lactoferrin in dry eye syndrome.
Acta Ophthalmol. 1994, 72, 433–437. [CrossRef]
13. Sonobe, H.; Ogawa, Y.; Yamada, K.; Shimizu, E.; Uchino, Y.; Kamoi, M.; Saijo, Y.; Yamane, M.; Citterio, D.;
Suzuki, K.; et al. A novel and innovative paper-based analytical device for assessing tear lactoferrin of dry
eye patients. Ocul. Surf. 2019, 17, 160–166. [CrossRef]
14. Kiratli, H.; Irkeç, M.; Orhan, M. Tear lactoferrin levels in chronic meibomitis associated with acne rosacea.
Eur. J. Ophthalmol. 2000, 10, 11–14.
15. Roda, M.; Corazza, I.; Bacchi Reggiani, M.L.; Pellegrini, M.; Taroni, L.; Giannaccare, G.; Versura, P. Dry Eye
Disease and Tear Cytokine Levels-A Meta-Analysis. Int. J. Mol. Sci. 2020, 21, 3111. [CrossRef] [PubMed]
16. Giannaccare, G.; Pellegrini, M.; Sebastiani, S.; Moscardelli, F.; Versura, P.; Campos, E.C. In vivo confocal
microscopy morphometric analysis of corneal subbasal nerve plexus in dry eye disease using newly developed
fully automated system. Graefes. Arch. Clin. Exp. Ophthalmol. 2019, 257, 583–589. [CrossRef] [PubMed]
17. Flanagan, J.L.; Willcox, M.D. Role of lactoferrin in the tear film. Biochimie 2009, 91, 35–43. [CrossRef]
[PubMed]
18. Dogru, M.; Matsumoto, Y.; Yamamoto, Y.; Goto, E.; Saiki, M.; Shimazaki, J.; Takebayashi, T.; Tsubota, K.
Lactoferrin in Sjögren’s syndrome. Ophthalmology 2007, 114, 2366–2367. [CrossRef] [PubMed]
19. Devendra, J.; Singh, S. E ect of Oral Lactoferrin on Cataract Surgery Induced Dry Eye: A Randomised
Controlled Trial. J. Clin. Diagn. Res. 2015, 9, NC06–NC09. [CrossRef]
20. Fujihara, T.; Nagano, T.; Nakamura, M.; Shirasawa, E. Lactoferrin suppresses loss of corneal epithelial
integrity in a rabbit short-term dry eye model. J. Ocul. Pharmacol. Ther. 1998, 14, 99–107. [CrossRef]
21. Bullen, J.J.; Leigh, L.C.; Rogers, H.J. The e ect of iron compounds on the virulence of Escherichia coli for
guinea-pigs. Immunology 1968, 15, 581–588.
22. Schryvers, A.B. Characterization of the human transferrin and lactoferrin receptors in Haemophilus influenzae.
Mol. Microbiol. 1988, 2, 467e472.
23. Oram, J.D.; Reiter, B. Inhibition of bacteria by lactoferrin and other iron-chelating agents. Biochim. Biophys. Acta
1968, 170, 351–365. [CrossRef]
24. Leitch, E.C.;Willcox, M.D. Lactoferrin increases the susceptibility of S. epidermidis biofilms to lysozyme and
vancomycin. Curr. Eye Res. 1999, 19, 12–19. [CrossRef] [PubMed]
25. Vorland, L.H. Lactoferrin: A multifunctional glycoprotein. APMIS 1999, 107, 971–981. [CrossRef] [PubMed]
26. van der Strate, B.W.; Beljaars, L.; Molema, G.; Harmsen, M.C.; Meijer, D.K. Antiviral activities of lactoferrin.
Antiviral. Res. 2001, 52, 225–239. [CrossRef]
27. Wakabayashi, H.; Oda, H.; Yamauchi, K.; Abe, F. Lactoferrin for prevention of common viral infections.
J. Infect. Chemother. 2014, 20, 666–671. [CrossRef]
