Dr. Ecz. Hilal BARDAKCI
Acıbadem Üniversitesi
Eczacılık Fakültesi
Farmakognozi Anabilim Dalı
hilal.bardakci@acibadem.edu.tr
Kolşisin, Gut ve Covid-19 Hakkında
"Kolşisin" doğada çok rastlanmayan tropolan halkasına sahip, alkaloit yapısında bir moleküldür. Gerçek alkaloitlerin en önemli özelliği azot atomunu (N) heterosiklik halka içerisinde taşımalarıdır. "Kolşisin" ise "N" atomunu halka sistemi dışındaki amit fonksiyonunda taşır. Bu özelliği ile gerçek alkaloit mi yoksa protoalkaloit mi olduğu hala tartışılmaktadır.
"Kolşisin", Colchicaceae familyasının (önceleri Liliaceae) bir mensubu olan Colchicum autumnale L. (Şekil-1) bitkisinin soğan ve tohumlarından elde edilmektedir. Colchicum türleri Gürcistan’da yoğun olarak yetiştiği için, cins ismini Gürcistan’ın eski ismi olan Kolkhis (Colchis)’den almıştır. Colchicum ve Crocus türlerinin çiçeklerinin birbirine benzerliğinden dolayı sıklıkla karıştırılarak her iki cinsin üyeleri çiğdem veya safran olarak adlandırılabilir. Fakat doğru isimlendirme C. autumnale için sonbahar çiğdemidir.
Colchicum autumnale’nin toksik olduğu Antik Yunan’dan beri bilinmektedir. Kayıtlar bitkinin 4.yy’da Bizans İmparatorluğu’nda hekimler tarafından gut hastalığına bağlı semptomlarının tedavisinde kullanıldığını göstermektedir. Pedonius Doscorides M.S. 78’de eczacılar için en önemli kaynaklardan bir tanesi olan "De Materia Medica" adlı eserinde bitkinin oldukça zehirli olduğuna dair bilgiler vermiştir. Hatta özellikle bitkinin soğanının tüketilmesinin boğularak ölüme yol açtığını belirtmiştir.
Bitkinin etken maddesi olan "kolşisin", (Şekil-2) 1819 yılında Fransız eczacılar Pelletier ve Caventou tarafından ilk kez saflaştırılmış ancak nasıl bir bileşik olduğu anlaşılamamıştır. 1883 yılında Alman eczacı ve kimyager Geiger saflaştırılan bu bileşiğe "kolşisin" ismini vermiştir. Colchicum’un etken maddesi olarak izolasyonu ise 1884 yılında Fransız eczacı Houde tarafından yapılmış ve "Colchicine Houdé" adı ile ticarileştirilmiştir. Hatta günümüzde bu preparat eczanelerde satılmaya devam etmektedir. 1945 yılında Dewar tarafından "kolşisin"in moleküler yapısı aydınlatılmış, 1963 yılında da Woodward sayesinde sentezi başarılmıştır.
"Kolşisin" molekülünün önemi, ciddi bir hastalık olan gut tedavisinde kullanılmasından ileri gelmektedir. Ortaçağ’da gut hastalığı ile aşırı beslenme ve alkol alımı arasındaki ilginin fark edilmesi sonucu bu hastalık literatüre kralların hastalığı ya da hastalıkların kralı olarak geçmiştir. İnsanlar ve yüksek primatlar evrim sırasında ürat oksidaz genindeki iki mutasyon sonucu ürikaz enzimini kaybetmişler, ancak ürik asit üretimine devam etmişlerdir. Gut hastalığı, ürik asit metabolizması bozukluğuna bağlı olarak, ürik asitin aşırı üretim veya atılımının azalmasına bağlı, kan konsantrasyonunun çok yüksek olmasıyla karakterize, oldukça ağrılı bir hastalıktır. Ürik asit, vücutta nükleik asitler içindeki pürin bazlarının katabolizması sonucu meydana gelir, yani pürin metabolizmasının son ürünüdür ve böbreklerden atılır. Biriken iğne biçimindeki monosodyum ürat kristallerinin, granüositler tarafından fagosite edilmeleri ile bir enflamatuar reaksiyon başlar. Bu reaksiyon sonucunda reaktif oksijen metabolitleri ortaya çıkarak dokulara hasar verir ve lizozomal enzimlerin de salınmasıyla enflamatuar yanıt ortaya çıkmış olur. Buna ilave olarak sinovyal dokuda laktat üretimi artarak ortam ph’sı düşer ve ortamın asitleşmesi ürat kristallerinin artmasına neden olur, bu da fagositozun hızlanmasına bağlı olarak tekrar laktat üretimini artırır ve böylelikle bir kısır döngü oluşur.
Primer gutta pürin metabolizmasında rol alan enzimlerdeki herediter anormallik nedeni ile ürik asit aşırı üretilir ve aynı zamanda renal atılımı azalmıştır. Sekonder hiperürisemi ise çeşitli hastalıklara, bunlara bağlı kullanılan ilaçlara ve yaşam alışkanlıklarına bağlı olarak ortaya çıkabilir. Hiperüriseminin başlıca nedeni, hastanın böbreklerinden atılamayacak kadar çok ürik asit sentezlemesidir. Vücutta çekirdek yıkımının arttığı lösemi, myeloid metaplazi gibi hastalıklar, antineoplastik ilaçlar (çekirdek yıkımının artmasına bağlı) ve böbreklerden ürik asit atılımını azaltan ilaçlar (tiazidler, furosemid, etambutol vb.) hiperürisemiye yol açabilir. Hiperürisemi nedeni ile sodyum ürat kristalleri dokularda, özellikle böbreklerde ve eklemlerde birikir. Başlangıçta akut, ileri aşamada kronik gut artritine yol açar. Hiperürisemi her zaman gut hastalığına yol açmaz fakat gut her zaman hiperürisemi ile karakterizedir.
Gut hastalığına bağlı artmış ürik asit düzeyleri ile beraber artmış hipertansiyon sıklığı, artmış diyabet sıklığı, artmış kardiyovasküler morbidite ve mortaliteden de bahsedebiliriz. Dolayısıyla ürik asit seviyesi ne kadar yüksek ise, kardiyovasküler anlamda da morbidite ve mortalite riski artmaktadır. Bu açıdan da önemli bir sorun olarak karşımıza çıkmaktadır.
Gut tedavisinde amaç çoğu zaman ürik asit konsantrasyonunu doyma noktasının altında tutarak, ürat kristallerinin çökmesini engelleme prensibine dayanır. Bunun için çeşitli tedavi rejimleri uygulanmaktadır; allopürinol, propenesid veya sulfinpirazon, non steroidal antientlamatuarlar (aspirin hariç) ve doğal bir bileşik olan "kolşisin" kullanılan ilaçlardandır. Önceleri bu hastalığın tedavisinde Colchicum ekstresi kullanılırken, etken madde "kolşisin"in saflaştırılması ile ekstre artık tedavide yer almamaktadır. "Kolşisin" hariç diğer ilaçlar ya ürik asit oluşumunu azaltarak (allopurinol) ya da böbreklerden atılımını artırarak (ürikozürik ilaçlar) etki gösterir. Akut gut atağında ilk tercih edilen ilaç grubu NSAI ilaçlardır, "kolşisin" bu ilaçların işe yaramadığı ve tolere edilmediği durumlarda tercih edilir.
Enflamasyon kompleks bir süreçtir, bu süreçte çeşitli dokularda mediatörler (histamin, 5-hidroksitriptamin, bradikinin, interlökinler vb.) salgılanır. Bu mediatörler arasındaki yapısal büyük farklılıklardan ötürü antienflamatuar ilaçlar sadece etki gösterdikleri mediatörlerin sorumlu olduğu enflamatuar yanıtı baskılayabilmekte ve diğer mediatörlerin rol oynadığı enflamatuar reaksiyonda etkili olmamaktadır. "Kolşisin"in antienflamatuar etkisinin guta spesifik olduğu düşünüşmektedir. Kolşisin" gut artiriti ile ilişkili akut enflamasyona birbirinden farklı yolaklarla cevap verir. Günümüzde bile etki mekanizması hala tam olarak keşfedilememiştir. "Kolşisin" aktivitesini büyük olasılıkla polimorfonükleer nötrofiller üzerinden gösterir. Mikrotübüler bir protein olan tubuline (mikrotübüller polimerizasyonu düzenleyerek hücre motilitesini kontrol ederler) bağlanarak depolimerizasyona neden olur ve hücrelerin hareket yeteneğini bozarak granülositlerin enflamasyon bölgesine ulaşmalarını engeller. NLRP3 inflamazom aktivasyonunu, mikrotübüllere bağlı enflamatuar hücre göçünü, lökotrien ve sitokinlerin salınımını ve fagositozu engeller. Söz konusu hücresel süreçlerin tamamı kronik enflamasyon dahil bir takım başka hastalıklarda da bulunabilir. "Kolşisin"in çeşitli yolaklar üzerinde etkili olması gut ile ilişkili osteoartrit ve kardiyovasküler hastalıklar gibi komorbid durumlarda da potansiyel etkinliğini göstermektedir.
"Kolşisin" aynı zamanda antimitotik bir ajandır. Podofillotoksin ve vinkristin gibi mitotik iğ ipçiklerindeki tubulin’e disülfit bağları ile bağlanarak polimerizasyona engel olur ve mikrotubüllerin oluşmasını engeller. Mitoz sırasında kromozomlar bu mikrotübüller yardımı ile ayrılır ve hücre bölünmesinden sonra mikrotübuller tekrar tubuline dönüşür. "Kolşisin" mitoz bölünmeyi M fazında durdurarak etki gösterir. Ancak hücresel toksisitesi oldukça yüksek olduğu için antikanser ajan olarak kullanılamaz. "Kolşisin" aynı zamanda akteniz ateşi (FMF) ve Behçet hastalığında da krizleri önlemek için kullanılır. "Kolşisin"in etki mekanizması oldukça çeşili olsa da toksisitesinden ötürü kullanımı sınırlıdır.
Son zamanlarda "kolşisin"in sağlık çevreleri tarafından dikkat çekmiş olmasının sebebi tüm dünyayı etkisi altında bırakan Coronavirus 2 (SARS-CoV-2) virüsüne karşı etkili bir tedavi bulabilmek için faz 2 ve faz 3 klinik çalışmalarında tercih edilmiş olmasıdır. Ulusal Sağlık Enstitüsü (NIH)’nün web sayfası takip edildiğinde Yunanistan (Grecco-19), İspanya (Col-Covid), İtalya (Col-Covid-19) ve Latin Amerika (Colcovid)’ da başlayacak olan dört klinik çalışma ve hali hazırda Kanada (Colcorona)’ da başlamış olan klinik çalışmalar olduğunu görebiliriz.
Dünya çapında çeşitli antiviraller (remdesivir, lopinavir/ritonavir, interferon, hidroksiklorokin ve klorokin) Covid-19’u tedavi edebilmek için denenmektedir. Şu ana kadar söz konusu virüs ile ilgili elimizde sitokin fırtınasına yani hiperenflamasyona yol açarak hipersitokinemi, akut solunum sıkıntısı ve çoklu organ yetmezliğine ve devamında da mortaliteye sebep olduğu bilgisi vardır. Covid-19’un ileri safhalarında tıpkı SARS ve MERS epidemilerindeki gibi hastaların serum düzeylerinde proenflamatuar sitokinler (TNF-α, IL-1 and IL-6) ve kemokinler (IL-8) de artış görülmektedir. "Kolşisin" tubulin polimerizasyonunu engelleyerek veya doğrudan enflamatuar sinyal networkünü özellikle NLRP3 inflamazomunu ve proenflamatuar sitokinleri inhibe ederek antienflamatuar aktivitesini gösterir. Yapılan çalışmalar aynı zamanda "kolşisin"in TNF-α ve IL-6 sentezini, monosit migrasyonunu ve matriks metalloproteinaz-9 sekresyonunu inhibe ettiğini de göstermiştir. "Kolşisin"in söz konusu etkileri sebebi ile Covid-19’ a bağlı sitokin fırtınasını azaltabileceği veya bitirebileceği düşünülmektedir.
Tüm bu bilgiler kuvvetli antienflamatuar aktiviteye sahip olan "kolşisin"in Covid-19 tedavisinde kullanılabileceğini düşündürmektedir. Ancak tamamlanmış in vitro, in vivo veyahut klinik çalışma bulunmamaktadır. Hücresel toksisitesi bu kadar yüksek olan bir molekülün henüz çalışmaları tamamlanmadan ve doktor tavsiyesi olmadan profilaktik veya tedavi edici olarak kullanılması oldukça sakıncalıdır.
İngiliz Ulusal Formüleri (British National Formulary) "kolşisin" için gut atağında ağrı kesilene kadar başlangıç dozu olarak 1 mg, her 2-3 saatte bir 500 μg artırılarak maksimum 6 mg’a kadar kullanılabileceğini önermektedir. Ancak ilgili literatürler incelendiğinde 6-7 mg dozda nadiren de olsa ölümlere yol açtığı görülmektedir. Yan etkileri bulantı, kusma, karın ağrısı ve diyaredir. Kronik kullanımı myopati, agranulositoz, aplastik anemi ve alopesiye neden olabilir. Ciddi yan etkileri ve ölüme sebebiyet verebileceği göz önünde bulundurulmalıdır.
[Not: Tiokolşikosit, kolşisinin glikozit formu olan kolşikositin sülfür taşıyan analoğudur. Geçen yazımızda bahsettiğim gibi kinin-klorokin/hidroksiklorokin örneğinde olduğu gibi farklı molekküller olduğu için farklı farmakolojik cevaplar verir. Tiokolşikosit kas gevşetici olarak kullanılır. Gama-aminobutirikasit reseptör aganositidir.]
İleri Okuma
