Uzm.Ecz.Ebru CUMBUL
Farmasötik Biyoteknoloji Bilim Uzmanı
Monoklonal Antikorlar
Hastalıklara yol açan bakteri, virüs ve diğer enfektif ajanlar gibi vücuda yabancı olan maddeler, antijen olarak bilinirler ve vücudun bağışıklık sistemi tarafından “istilacılar” olarak tanımlanırlar. Bu enfektif ajanlara karşı vücudun doğal savunma ajanlarıysa, antijenleri bulan ve yok eden bir protein çeşidi olan antikorlardır. Hastalıklarla savaşmada antikorların etkinliğinde önemli özellikleri, her bir antikorun sadece tek bir antijene bağlanma özgüllüğü göstermesi ve bazı antijenlerin bağışıklık sistemini bir kez uyarmaları sonrasında o hastalık için ömür boyu dayanıklılık sağlamasıdır (Örneğin; kızamık ve suçiçeği gibi hastalıklara karşı vücudun ürettiği antikorlar hayat boyu bu hastalıklara karşı direnç sağlar.) Antikorların bu ikinci özelliğinden yararlanılarak, aşılar geliştirilmiştir.
Antijende, antikorların bağlandığı epitop adı verilen antijenik bölgeler bulunur. Bağışıklık sistemi her bir epitop çeşidi için farklı bir antikor üretir. Tek bir epitopa özgü üretilen antikorlara; monoklonal antikorlar ,farklı yapıda epitoplar bulunduğunda ise üretilen antikorlara poliklonal antikorlar denir.
Bakteri, virüs, hormon ve vücutta bulunan bazı proteinlerin ortak bir epitopa sahip olmasından dolayı; hastalık teşhisi testlerinde poliklonal antikorların kullanılması, kuşkulu sonuçların ortaya çıkmasına neden olur.
Monoklonal antikorlar; immünglobulin yapısında, iki ağır iki hafif zincirin disülfit bağları ile bir arada tutulduğu, antijene bağlanma bölgeleri olan glikoproteinlerdir. Tanı, tedavi ve saflandırma amacıyla kullanılırlar.
1975'de Georges Köhler ve Cesar Milstein adlı araştırmacıların, koyun alyuvarları ile immünize ettikleri farelerin, dalak hücreleri(blastositler) ile antikor sentezlemeyen fare myeloma hücrelerini sendai virüs aracılığı ile birleştirmeleri sonucunda oluşan hibrit hücrelerin sadece alyuvarlara karşı antikor sentezlediklerini belirtmeleri ile bilimde bir devrim yapmışlardı. Çalışmaların sonucunda oldukça spesifik ve tek bir B hücre kolonundan monoklonal antikorlar elde edilmiş in-vitro ve in-vivo ortamda devamlı üreyebilen hücreler(hibridomalar) meydana getirmişlerdir. Bu çalışma 1984 yılında Köhler ve Milstein'e Nobel Tıp Ödülünü kazandırmıştır.
Monoklonal antikorların üretim aşamaları:
Bir fareye antijenler aşılanır. Farenin B lenfosit hücreleri, bu antijenleri tanır ve bunlara karşı antikor üretmeye başlar. Antikor üreten B lenfosit hücreleri fareden alınır. Bir insandan alınan, kanserleşmiş B lenfosit hücreleri ile fareden alınan B lenfosit hücreleri laboratuvar ortamında birbirleri ile kaynaştırılır. Böylece, monoklonal antikor üreten ve sınırsız bölünebilme yeteneğine sahip, melez hücreler (hibridoma) elde edilir. Bu hücreler kültür ortamında çoğaltıldıktan sonra, ilgili antijene özgü monoklonal antikor üreten hücreler izole edilir, saklanır.(şekil 1)
Monoklonal antikorlar kullanılarak;
Maliyeti daha ucuz ve çok daha etkili ilaçlar elde edilir. AIDS, kanser, hormon bozuklukları teşhisi daha sağlıklı bir şekilde yapılabilir. Radyoaktif (işaretli) monoklonal antikorlar kullanılarak; enzim, protein, bakteri, virüs ve kanserlerin vücuttaki yerleri belirlenebilir. Kanser hücreleri yerlerinde yok edilebilir.Monoklonal antikorlar tümorosidal etkilerini bağlandıkları reseptör üzerinden sinyalizasyon, antikora bağlı hücresel sitotoksisite (ADCC) ve komplemana bağlı sitotoksisite(CDC) yolu ile gösterirler(şekil 2).
Rituximab,1997 yılında ilk kez bir monoklonal antikor, anti-CD 20 kimerik antikor(fare+insan) FDA tarafından, nüks etmiş folliküller lenfomaların tedavisi amacıyla onaylandı.
KANSER TEDAVİSİNDE KULLANILAN BAŞLICA MONOKLONAL ANTİKORLAR
|
Hedef Antijen |
Monoklonal Antikor |
Antikorun Tipi |
Kullanıldığı Başlıca Kanser Türleri |
|
Epidermal büyüme faktörü(EGFR) |
Cetuximab |
Kimerik IgG1 |
Metastatik kolorektal kanser ve skuamoz hücre kanserleri |
|
EGFR |
Panitumumab |
İnsan,IgG2 |
Metastatik kolorektal kanser |
|
İnsan epidermal büyüme faktörü reseptörü 2 (HER2) |
Trastuzumab |
Humanize ,IgG1 |
Meme kanseri |
|
Cluster of Differentiation Antijen 20 (CD20) |
Rituximab |
Kimerik, IgG1 |
B hücre non-Hodgkin lenfoma |
|
CD20 |
Ofatumumab |
İnsan, IgG1 |
Kronik lenfositik lösemi |
|
Cluster of Differentiation Antijen 52(CD 52) |
Alemtuzumab |
Humanize IgG1 |
B hücre lösemisi |
|
Cytotoxic T lymphocyte-associated Antigen 4,Sitotoksik T lenfosit Antijen-4 (CTLA-4) |
Ipilimumab |
İnsan,IgG1 |
Metastatik Melanoma |
|
Vasküler Endtelyal büyüme Faktörü(VEGF) |
Bevacizumab |
Humanize,IgG1 |
Metastatik kolorektal kanser,küçük hücreli olmayan akciğer kanseri ve over kanseri |
Sonuç olarak;
Monoklonal antikor üretim teknolojilerinin miladı olarak kabul edebileceğimiz Milstein ve Köhler’in keşfettikleri metot ile başlayan sürecin, geride bıraktığımız çeyrek asırlık zaman dilimi sonunda tam anlamı ile istenilen noktaya geldiği söylenebilir. Bu bağlamda, piyasada mevcut olan antikorların yerini faj gösterim ve transgenik fare teknolojileri sayesinde hızla bütünü ile insan tabanlı muadilleri alırken, kimyasal olarak sentezlenen klasik ilaçların yerini ise yine söz konusu teknikler ile yeni geliştirilen biyoteknolojik ilaçlar almaya başlamıştır.
