Ruhsat Dışı İlaç Kullanımı: Sağlığımız İle Kumar Oynanıyor.
Doktorların ilaçları ruhsat dışı kullanımı (off label ilaç kullanımı-düzenleyici otoritelerin verdiği ruhsatta yazılı olan durumların dışında ilaç kullanımı) bazı durumlarda yaşam kurtarırken, bazen de hastanın ilaçtan zarar görmesine neden oluyor. Yetkililer, kliniklerde sıklıkla yaşanan bir deneyim olarak ruhsat dışı ilaç kullanımının daha sıkı izlenmesini ve bu uygulama için spesifik kontrol mekanizmalarının harekete geçirilmesi gerektiğini ileri sürüyorlar.
Kalp ritminde orta şiddette seyreden bir düzensizlik ani ölüm riskini de beraberinde getirir. Mantıken bu gibi hastalaraaritmi (düzensiz kalp ritmi) tedavisinde kullanılan ilaçların verilmesi uygundur; böylece bu risk ortadan kalkar. En azından 1980’li yıllara kadar böyle düşünülüyordu.
Ne var ki söz konusu bu ilaç yaşam kurtaracağına çok sayıda yaşama mal oldu, çünkü ilaç ilk başta şiddetli aritmisi olan hastalar üzerinde denenmişti ve resmi kurumlar ilaca ruhsat verirken yalnızca şiddetli aritmi vakalarında kullanılmasını önermişti. Ancak klinik deneylerde bu ilaç zaman içinde, orta şiddette seyreden aritmi vakalarında da kullanılmaya başlandı. Sonuçta, ilacın hiç beklenmedik bir şekilde, ölüm riskini ikiye, hatta üçe katladığı görüldü.
Bu deneyler, bugün Tucson’daki Arizona Üniversitesi’nde farmakolog olarak görev yapan Raymond Woosley’in liderliğinde yürütülmüştü. “Gördüklerimiz bizi şoke etti” diye konuşan Woosley, “Doktorları bu ilaçları hastalarına vermeleri yönünde ikna etmek uzun zamanımızı aldı, çünkü araştırma sonuçlarına inanmak istemiyorlardı” diyor. Zaman içinde söz konusu kalp ilaçlarının 50.000 kişiyi öldürdüğü ortaya çıktı. Woosley, “Bu çok yüksek bir rakam. Beklerdim ki insanlar bu olaya daha büyük tepki göstersinler...” diyor.
Bu, ilaçların ruhsatlarında belirtilen durumların dışında kullanılması durumunda neler olabileceğini gösteren tipik bir örnektir. Kalp-ilacı skandalının üzerinden 20 yıl geçtikten sonra aynı şeylerin tekrar yaşanmayacağı düşünülüyordu. Ne yazık ki hatalardan ders alınmıyor. Bu yılın başlarında yayınlanan bir rapora göre ABD’de kullanılan ilaçların beşte biri, hastanın spesifik şikayetinin tedavisi için ruhsat almış bir ilaç değil. Daha da önemlisi rapor, doktorların ilaç tavsiyelerinin dörtte üçü bilimsel temelden yoksun. Woosley bu konuda şöyle konuşuyor: ”İlaçların mutlaka yarar sağlayacağı beklentisine girmenin yanlış olduğunu düşünüyorum. Bu inancım her gün biraz daha pekişiyor.”
Bu görüşe göre iaçların ruhsat/etiket dışı kullanımı bir çeşit insan deneyidir. Fakat kurallarına uygun tıbbi deneyler gönüllüler üzerinde yapılır ve elde edilen sonuçların dikkatli bir şekilde kayıtları tutulur. Oysa doktorlar hastalarına ilaç yazarken, ruhsat dışı ilaç önerdiklerini hastalarına söylemezler ve ilaçlardan kimin yarar sağladığını kimin zarar gördüğünü araştırmak zahmetine de katlanmazlar. Kaldı ki ilaçlar bu şekilde yıllarca ruhsat dışı kullanılır ve kimse sonuçlarını kontrol etmez. Bu da, hastaların ruhsat dışı ilaç kullanımı nedeniyle ölüm riskiyle burun buruna yaşadıkları anlamına gelir. “Bu konuda garanti verebilirim” diye konuşan Woosley, “Bütün ilaçlar karar verebilir” diyor. Peki bu durumda doktorlar yararlı olup olmayacağını bilmedikleri halde bazı ilaçları ruhsat dışı kullanmakta niçin ısrar ediyorlar? Bu duruma nasıl bir çözüm getirilebilir?
Amerikan Gıda ve İlaç Dairesi (FDA) veya İngiltere’deki İlaç ve Sağlık Ürünleri Düzenleme Kurulu gibi ilaç kullanımını düzenleyici otoriteler, ilaç şirketlerinin spesifik bir hastalığın tedavisinde kullanılacak bir ilacın güvenilirliğini ve etkisini kanıtlamak için çok ciddi klinik deneyler yapmasını şart koşar. Daha sonra bu kurumlar ilaca ve ruhsatına izin verirler. Böylece ilacın nasıl kullanılacağı, kimin kullanacağı, hangi dozda kullanılacağı belirlenmiş olur. Fakat bu kurallar bağlayıcı değildir. Doktorlar, çok az istisna dışında, ilaçları istedikleri gibi önerebilirler. Profesör Dr. Yankı Yazgan doktorların ruhsat dışı ilaç kullanılmasını şu gerekçe ile açıklıyor: “Doktorlar, hastalarının zarara uğramasını önlemek ve gelişmelerine engel olan durumları ortadan kaldırmak amacıyla ruhsatta belirtilen sınırlamalar dışında ilaç kullanabilirler. Bu yetkiyi kullanırken hastanın tedavisiz bırakılmasından doğabilecek zararları ve bu alanda yapılmış bilimsel yayınlardaki bilgileri göz önüne alırlar.”
Pek çok vakada doktorların da elinde çok fazla seçenek yoktur. Prospektüs dışı kullanıma bir örnek, hamileler, bebekler ve çocuklar gibi üzerinde çok fazla deney yapılmamış bir yaş grubuna ilacın verilmesidir. İlaç şirketleri bu gruplar üzerinde deney yapmaya pek yanaşmazlar. Avrupa’da yapılan bir araştırmaya göre çocuklara verilen ilaçların yarısı ruhsat dışı ilaçlardan oluşuyor.
Bu tür ruhsat dışı kullanılan ilaçların, hastanın sorununa çözüm getireceği konusunda kimsenin kuşkusu yoktur; burada önemli olan güvenlik ve dozaj konusudur. Kaldı ki spesifik bir hastalık için geliştirilen bir ilacın başka bir hastalığın tedavisinde kullanılması önceden kestirilmesi olanaksız sonuçlara yol açabilir. İlaçların bu şekilde kullanılması genellikle ağır bir hastanın standart tedavilere cevap vermediği durumlarda veya ruhsatlı bir ilacı bulunmayan nadir görülen hastalıklarda söz konusudur.
Ancak bir ilacın prospektüsünde yazılan durumların dışında kullanılması bu yukarıdaki istisnalar ile sınırlı değildir. Öyle ki ruhsatlı ilacı bulunan pek çok hastalık için o hastalık için ruhsat verilmemiş ilaçlar kullanılıyor. Doktorlar, denetleyici kurumların işleyiş hızının her zaman tıbbi keşiflerin hızının gerisinde kaldığı gerekçesiyle bu uygulamayı mazur göstermeye çalışıyor. Şöyle ki spesifik bir hastalık için ruhsat dışı bir ilacın en iyi seçeneği oluşturduğu durumlarda, o hastalığı tedavi eden ilaca resmi kurumlar henüz ruhsat vermediği için hastayı ilaçsız bırakmak doğru mudur?
“Bizim de bir politikamız var; ayrıca bu politika ABD yasalarıyla çelişmiyor. Kaldı ki hükümet doktorların görevini nasıl yapacağını dikte ettiremez” diye konuşan Ohio, Cleveland’daki Case Western Reserve Üniversitesi’nden tıp hukuku uzmanı Maxwell Mehlman, “FDA bir ilacın güvenilir veya etkili olduğunu söyler; ilacın nerelerde kullanılması gerektiğini söylemez” diyor.
Gerçekten de FDA gibi denetleyici kurumlar ilaca yeşil ışık yakmadan doktorların ilaç yazamadığı ülkelerde, umutsuz bir şekilde ilaca ihtiyaç duyan hastalar ilaç alamaz. İngiltere’de Liverpool Üniversitesi’nden doğum uzmanı Andrew Weeks, bir tür prostaglandin olan “misoprotol”u örnek olarak gösteriyor. 1988 yılında FDA misoprostol’e mide ülserini engelleyici ilaç olarak ruhsat verince, kadın-doğum uzmanları bir ikilem ile karşı karşıya kaldılar. Çünkü prostaglandin’ler hamile kadınlarda doğum sancılarını başlatmak ve doğumdan sonraki kanamayı kesmek için kullanılır. Weeks, “Üçüncü Dünya Ülkeleri’nde annelerin ölümüne yol açan en önemli neden doğumdan sonraki kanamalardır” diyor.
Diğer prostaglandin’lerden farklı olarak misoprostol çok ucuz bir ilaçtır; ağızdan alınır, buzdolabında saklamak gerekmez. Dolayısıyla gelişmekte olan ülkelerdeki kadınlar için ideal bir ilaçtır. Ancak ABD’de bu ilaç, kürtajda da kullanıldığı için sert tartışmalara neden oldu. İlacı üreten Searle şirketi, FDA’nın bu ilacı üreme sorunlarda kullanılmasına izin vermemesini istedi. Öyle ki ilacın doğum sancılarını başlatan güvenli dozu için izin daha yeni verildi. Ancak bu arada doktorlar, pek çok kadının sıkıntı çekmemesi için ilacı ruhsat dışı kullanmak zorunda kaldılar.
Demek ki bazı ilaçların ruhsat dışı kullanılması için doktorların elinde sağlam gerekçeleri var. Yine de bir ilaç spefisik bir hastalık veya bir hasta profili için onaylanmamışise, doktorlar o ilacın yararlı olup olmadığını, hangi dozda kullanılması gerektiğini nasıl bilecek? Doktorlar ilacın misoprostol gibi yaşam kurtarıp kurtarmayacağını veya aritmi ilacı gibi zarar verip vermeyeceğini nasıl bilecekler?
Stafford, ruhsat dışı kullanıma örnek olarak “risperidone” isimli ilacı gösteriyor. Bu ilaç başlangıçta şizofreninin tedavisinde kullanılmak üzere ruhsat almıştı. Oysa Stafford doktorların bu ilacı üçte iki oranında başka hastalıklar için kullanıldığına dikkat çekiyor. Kaldı ki bu üçte ikilik oran hiçbir şekilde bilimsel bir temele dayanmıyor. Halihazırda doktorlar risperidone’u nasıl çalıştığı bilinmemekle birlikte genellikle bunama vakalarında kullanılıyor.
“Bunama kesin bir tedavisi olmayan hastalıklardan biridir. Oysa hastalar ve aileleri ne şekilde olursa olsun tedavi olmak istiyor” diye konuşan Stafford, “Ancak ilacın güvenilir bir kanıt olmadan birkaç yüzbin hastada kullanılması bence kaygı duyulması gereken bir olaydır” diyor.
Ruhsat dışı kullanımın ABD’de diğer ülkelerden yüksek olduğu düşünülüyor. Bir görüşe göre İngiltere’de sağlık bütçesi dah kısıtlı olduğu için ilaç kullanımı daha sıkı düzenlemelere bağlıdır. Ne var ki bugüne kadar İngiltere’de ilaçların ruhsat dışı kullanım sıklığı konusunda güvenilir bir çalışma yapılmış değildir.
DOKTORLARIN GEREKÇELERİ
Sağlam bir gerekçesi yoksa, doktorlar niçin ilaçları ruhsat dışı kullanır? Genellikle doktorların bu davranışı mantıklı bir gerekçeye dayanır. Örneğin misoprostol’ün diğer prostaglandin’lerlebenzer etkiyi yaratacağını düşünmek mantıklı bir çıkarımdır. Kaldı ki sonuçlar da bunu gösteriyor. Ancak aritmi ilaçlarının orta şiddette seyreden vakalarda da yarar sağlayacağını düşünmek mantıklıydı. Oysa bu ilacın bu gibi orta şiddetteki vakalarda vahim sonuçlara yol açtığı biliniyor.
Aritmi ilaçlarında görülen “işlev sapması” sıklıkla görülen bir gelişmedir. Doktorlar, doğal olarak hastalığın bir türüne iyi gelen ilacın, hastalığın bir başka türünede iyi geleceğini düşünür. Örneğin manik depresyon tedavisinde kullanılan ilaçların test edilmesi için yapılan klinik deneylerinde, genellikle hastalığın ciddi boyutlarda seyrettiği hastalardan yararlanılır. Şimdi bu ilaçlar hastalığın orta derecede seyrettiği hastalarda da kullanılıyor.
İlaçların farklı vakalarda kullanılmasının bir başka nedeni de hasta ve doktorların yeni ilaçların daha iyi olduğuna inanmaya meyilli olmalarıdır. Stafford’a göre bu tehlikeli bir eğilimdir, çünkü daha yeni olan ilaç her zaman iyi olmayabiliyor. Ancak daha yeninin daha pahalı olduğu bir gerçek. Bazen doktorlar, ilacın ilk denemelerinden alınan olumlu sonuçlarının açıklandığı konferanslarda etki altında kalabilirler. Oysa bu olumlu sonuçlar ileri deneylerde tekrarlanmayabilir. Bazen de doktorlar ilaç şirketlerinin pazarlama taktiklerinin etkisi altında kalabilirler.
NE YAPILABİLİR
Aritmi skandalının tekrarlanmaması için ne yapılabilir? İlaçların ruhsat dışı kullanılmasını engellenmesinin çözüm getirmeyeceği konusunda herkes hemfikir. Mehlman, “Eğer ilaçların ruhsat dışı kullanılmalarını yasaklarsak veya bu ilaçları resmi araştırma faaliyetleri ile sınırlarsak pek çok insan ihtiyacı olan tedaviyi alamaz” diye konuşuyor.
Weeks, bu sorunun İngiliz sağlık denetleme enstitüsü (NICE) gibi kurumların denetim ve kılavuzluğu ile çözümlenebileceğine inanıyor. NICE’ın görevi var olan kanıtlara dayanan öneriler sunmaktadır. Weeks, “Eğer NICE bir ilacın nasıl kullanılması gerektiği konusunda bir öneri getirirse herkes o ilacı kullanır ve kimse o ilacın belirtilmiş kullanım alanı içinde olup olmadığı konusunda kafa yormaz” diyor.
Mehlman ve Stafford ise otomatik bir uyarı sisteminin kurulmasını öneriyor. Bu sistem doktorların ruhsat dışına çıkması durumunda tetiklenecek. Sistemin bir işlevi de ruhsatlı alternatif ilaçlar sunmaktır. Eğer doktor ilk verdiği ruhsat dışı ilaçta inatçı bir tutum sergilerse sistem doktorun bu tutumunun altında yatan gerekçeleri kaydedecek. Bu uygulama ilaçların ruhsat dışı kullanımını sınırlarken, kimlerin ruhsat dışı kullanıma başvurduğunu net bir şekilde ortaya dökecek.
Mehlman, ayrıca daha köklü tedbirlerin de alınmasını istiyor. Mehlman’a göre bir şirket spesifik bir ilacın ruhsat dışı kullanımından çok büyük karlar elde ederse, o kullanım alanında deney yapmaya mecbur bırakılmalıdır. Ve eğer ilacı o alan için satmaya devam etmek isterse FDA’dan onay almak zorunda kalmalıdır. Mehlman ilaç şirketlerinin yükümlülükleri konusunda şöyle konuşuyor: “İlaç üreticileri ruhsat dışı kullanımlar konusunda daha fazla kontrol sağlamaları yönünde yükümlülük altına sokulursa, bu konuda konuşmaya hakları olur. Bence bu çok adil bir alışveriş olur.”
Woosley, Mehlman’ın bu önerisine sıcak bakmıyor, çünkü bu tür yükümlülüklerin şirketlerin batmasına neden olmasından kaygı duyduğunu açıklıyor. Ruhsat dışı kullanılan ilaçlar için hükümetlerin araştırma fonları ayırmasını öneren Woosley, devletin finanse edeceği teknolojinin ilaçların güvenliği için daha sağlam bir altyapı oluşturacağına inanıyor. Woosley, ayrıca ulusal bir bilgisayar şebekesinde doktorların ilaçların olumsuz etkilerine ilişkin gözlemlerini yazmalarını ve bu şekilde herkesin sorundan haberdar olmasının sağlanmasını öneriyor.
DENENMİŞ VE SINANMIŞ
ABD’de özel muayenehanelerinde hasta bakan doktorların yazdığı ilaçların yüzde 20’den fazlası FDA’nın ruhsat vermediği alanlarda kullanılmış.
Yüzde 79 oranında hastalık için ruhsat almış ilaç (ancak tüm grupları ve dozajları için ruhsat almamış olabilir),
Yüzde 6 oranında ruhsat alamamış, fakat güçlü bir bilimsel temele dayalı ilaç,
Yüzde 15 oranında ruhsat alamamış, bilimsel desteği az veya hiç olmayan ilaç kullanılmıştır.
Reyhan OKSAY
Kaynak: New Scientist, 29 Temmuz 2006
Cumhuriyet Bilim Teknik
