.jpg)
Prof.Dr. Canfeza SEZGİN
Metabolik kontrollü insülinli kemoterapi kanserde nasıl yarar sağlar?
Kanser hücresinin metabolizması sağlıklı hücrelerden farklıdır. Kanser hücresi oksijen ihtiyacı olmadan glikoliz yöntemiyle şekerden enerji üretirken, sağlıklı hücreler oksijen kullanarak aerobik yol olan oksidatif fosforilasyon ile enerji sağlar.
Kanser hücresine giren bir glikoz molekülünden net 2 ATP enerji elde edilirken sağlıklı hücrelerde 18 kat daha fazla yani net 36 ATP enerji elde edilir. Dr Otto H. Warburg (1883 – 1970) tarafından tanımlanan kanser metabolizma farklılığına Warburg Etkisi ismi verilmiştir (1). Normal sağlıklı hücreler sadece oksijen yetersizliğinde laktat üretirken kanser hücreleri oksijen varlığında bile metabolizmaları sonucu laktat üretir. Aşırı laktat üretimi bir taraftan kanser hücresinin etrafında asidik zırh oluşumunu arttırırken bir taraftan da kanser hücresinin metabobolizması için gerekli enerji kaynağı olarak tüketilir (2).
Klinik olarak kanser tanısı konduğunda vücutta milyarlarca kanser hücresi bulunmaktadır. Bu hücrelerin hepsinin metabolizması bir olmayıp farklı metabolizmalara sahip olabilirler (3). Bu nedenle kanserin metabolizmasının özel bir bölgesini hedefleyen ilaçlardan kanser hücrelerinin çoğu etkilenmeyebilir. Bu durum kanserin iyileşme şansını azaltır.
Kanser gelişimini engelleyici gen olan p53 geni, hücrelerin zarında bulunan glikoz reseptörlerinin çalışmasını engelleyerek hücrelere enerji girişini kontrol altına alır, anormal çoğalmayı engeller (4). P53 geninin bozulması, hücrelere kontrolsüz bir şekilde şeker girişinin artmasına neden olarak kanser riskinin artmasına neden olur.
Günümüzde kanser hücresinin metabolizmasını engellemek ve iyileşme şansını arttırmak için yoğun çaba sarf edilmektedir. Bitkisel ekstreler, sıtma ilaçları, şeker hastalığı ilaçları ile kanser ilaçları bu alanda araştırılmaktadır (5).
Kanser hücrelerinin yüzeyinde normal sağlıklı hücrelere göre onlarca kat daha fazla insülin ve glikoz reseptörü bulunur (6). Bunun amacı normal hücreye göre daha düşük enerji randımanlı metabolizmasına ihtiyaç duyduğu yüksek oranda şekerin içeri alınmasıdır. İnsülinli Metabolik Kontrollü Kanser Kemoterapisi (İMKKK)’ nin mantığı da buradan gelmektedir. İMKKK’ nin bir diğer ismi de Insulin Potentiated Chemotherapy’ dir. Yaptığımız in vitro bilimsel çalışmada düşük dozda insülin verilmesiyle kemoterapi ilaçlarının kanser hücrelerini öldürücü etkisini arttırdığını saptadık ve uluslararası bilimsel kongrede sunduk (7). Kemoterapiden önce düşük doz insülin verilmesi kontrollü bir şekilde kanser hücresinin ihtiyacı olan şekeri ortamdan uzaklaştırırken bir taraftan da kanser hücresinin metabolizmasını hızlandırır. Kan şekerinin normalin altına indirilmesiyle açlık diyetlerine benzer şekilde normal sağlıklı hücreler kendilerini koruma pozisyonuna geçerken kanser hücreleri çoğalmaya devam etmeye çalışır (8). Fakat metabolizmaları için gerekli enerji kaynağının azalması kanser hücresinin protein sentezini ve enzim aktivasyonunu bozar. Arkasından verilen kemoterapi ilacının kanser hücreleri üzerine olan öldürücü etkisi artarken, kendini koruma moduna geçen sağlıklı hücrelerde ise yan etkisi azalır.
Bu konuda maalesef yeterli bilimsel araştırma yapılmamıştır. Literatürde bir tane klinik çalışma bulunurken in vitro çalışma olarak düşük doz insülininin kemoterapi ilaçlarıyla beraber kanser hücrelerine etkinliğini araştıran çalışma olarak ekibimizin yaptığı araştırma bulunmaktadır. 2012 yılında, hormon dirençli ileri evre prostat kanserli hastalarda insülinli kemoterapinin daha az yan etki ile iyi yanıt elde edilmesini sağladığı bilimsel olarak gösterilmiştir (9).
Sonuç olarak İMKKK, standart kanser tedavisi yerine kullanılacak bir yöntem olmayıp standart kanser tedavisinin antikanser etkisini arttırmada, yan etkilerini azaltmada yararlı olabilecek tamamlayıcı kanser tedavisidir. Klinik tecrübem deneyimli bir ekip ve iyi hasta takibiyle ciddi yan etki olmadan uygulanabilecek tamamlayıcı kanser tedavisi olduğu yönündedir.
NOT: Prof Dr Canfeza Sezgin tarafından yazılan Kanserde Doğru Bilinen Yanlışlar isimli kitapta sunulan vakalardan yazılı izin alınmıştır.
Kaynaklar
1. Otto Warburg. On the Origin of Cancer Cells. Science 24 February 1956: 309-314.
2. Vander Heiden MG. Exploiting tumor metabolism: challenges for clinical translation. J Clin Invest. 2013;123(9):3648-51.
3. Martinez-Outschoorn, U. E.et al. Cancer metabolism: a therapeutic perspective Nat. Rev. Clin. Oncol. 2016 doi:10.1038/nrclinonc.2016.60
4. Lan Shen, Xiang Sun, Zhenhong Fu, et al. The Fundamental Role of the p53 Pathway in Tumor Metabolism and Its Implication in Tumor Therapy. Clin Cancer Res 2012: 18(6); 1561-7
5. Martinez-Outschoorn, U. E.et al. Cancer metabolism: a therapeutic perspective Nat. Rev. Clin. Oncol. 2016 doi:10.1038/nrclinonc.2016.60.
6. Vigneri R, Goldfine ID, Frittitta L. Insulin, insulin receptors, and cancer. J Endocrinol Invest. 2016;39(12):1365-1376.
7. Ayguneş D, Kara HG, Vardarlı AT, Segin C. ORAL PRESENTATION – 01 THE EFFECTS OF DOCETAXEL WITH INSULIN IN ER (+) BREAST CANCER CELLS ON CELLULAR TOXICITY AND MOLECULAR MECHANISM. VI. INTERNATIONAL CONGRESS OF MOLECULAR MEDICINE 22-25 MAY 2017 ISTANBUL TURKEY.
8. Buono R, Longo VD. Starvation, Stress Resistance, and Cancer. Trends Endocrinol Metab. 2018 Apr;29(4):271-280.
9. Damyanov C, Gerasimova D, Maslev I, Gavrilov V. Low-dose chemotherapy with insulin (insulin potentiation therapy) in combination with hormone therapy for treatment of castration-resistant prostate cancer. ISRN Urol. 2012;2012:140182.
