Dr. Ecz. Dyt. Neda TANER
Günümüzde klinisyenler ilaçların hastalarda ateşe yol açabileceğinin farkındadırlar ancak ilaca bağlı ateşin insidansı hakkında güvenilir ve net veriler mevcut değildir. Ateş, advers ilaç reaksiyonlarının %3 ila 5’inde tek belirti olarak ortaya çıkabilir. İlaca bağlı ateş gelişme riski özellikle geriatrik hastalarda, polifarmasiyle birlikte artar.
İlaca bağlı ateşin teşhis edilmesi klinik açıdan çok önemlidir, bir ilaç ve ateş arasındaki etyolojik ilişkinin kurulamaması, ekstra testler, gereksiz tedavi ve daha uzun yatış süreleri gibi istenmeyen sonuçlara yol açar.
İlaca bağlı ateş, dikkatli bir klinik öykü, fizik muayene ve laboratuvar incelemesinden sonra ateşe yol açacak başka bir neden olmadığında, ilacın uygulanmasıyla aynı zamana denk gelen ve ilacın kesilmesinden sonra kaybolan ateş ile karakterize bir durumdur.
İlaca bağlı ateşe yol açan pek çok mekanizma mevcuttur; ancak başlıca 5 kategoride bu mekanizmaları toparlamak mümkündür.
Hipersensitivite (aşırı duyarlılık) reaksiyonları
İlaca bağlı ateşin en yaygın nedeni hipersensitivite reaksiyonlarıdır. İlaçlar ve /veya ilaçların metabolitleri insan immün sistemini aktive ederek dolaşımda antijen-antikor komplekslerinin oluşumu ya da T veya B hücre yanıtlarının uyarılmasıyla hipersensitivite reaksiyonları meydana gelebilir. Klinik açıdan önemli hipersensitivite reaksiyonları, ani aşırı duyarlılık reaksiyonları veya gecikmiş duyarlılık reaksiyonları olarak ortaya çıkabilir.
Hipersensitivite reaksiyonlarına yol açan genetik yatkınlıklar tanımlanmıştır, HLA-B*57:01 geni, abakavir hipersensitivitesi ile ilişkilidir ve ilaç kullanılmadan önce bu genotip için test yapılması önerilir. Ayrıca genetik yatkınlığa bağlı hipersensitivite reaksiyonları, karbamazepin, allopurinol ve misoprostol için de tanımlanmış olmakla birlikte bu ilaçlar için farmakogenetik testlerin kullanımı rutin olarak tercih edilmez.
HIV enfeksiyonu başta olmak üzere, viral enfeksiyonlar ilaç hipersensitivite riskini artıran bir başka etkendir, Sitomegalovirüs, Ebstein-Barr virüsü ve İnsan herpes-6 virüsü diğer viral etkenler olarak sayılabilir.
Hemen hemen her ilaç, bir hipersensitivite reaksiyonu yoluyla ilaca bağlı ateşe neden olabilse de bazı spesifik ilaçlar, ilaca bağlı ateşten daha sıklıkla sorumludur;
Antikovülsan ilaçlar
Karbamazepin, fenitoin, fenobarbital ve primidon ilaca bağlı ateşe yol açan başlıca antikonvülsan ilaçlardır. Tahmini insidans 500 hastada 1 reaksiyondur. Genellikle ilaç kullanımına başlamanın ardından 5 ila 6 gün sonra ateş ortaya çıkar, enfeksiyoz mononükleoz ya da lenfoma benzeri sendrom ateşe eşlik edebilir. İlaç kesildikten sonra ateşin düşmesi ve lenfadenopatinin çözülmesi 2 ila 6 hafta kadar uzun bir süre alabilir.
Minosiklin
Minosiklin yaygın kullanılan bir antimikrobiyal ilaçtır ve bazı endikasyonlarda uzun süreli kullanımı mevcuttur. Çeşitli ateşli reaksiyonlar bildirilmiştir, ateşe sıklıkla eozinofili eşlik eder; ayrıca eklem, akciğer, karaciğer ve deri tutulumuyla da karşılaşılabilir. Raporlanan vakaların çoğunda minosikline bağlı ateş yaşayan hastaların çoğu, aylar ya da yılladır minosiklin tedavisi aldıkları için bu ilacın ateş nedeni olarak saptanması zaman almıştır.
Antibiyotikler
Ateşli hastalıklar için antipiretiklerle birlikte en sık reçete edilen antibiyotikler ilaca bağlı ateşin çok yaygın bir nedenidir, özellikle beta-laktamlar, sülfonamidler ve nitrofurantoin karşımıza çıkan ilk ilaçlardır. Kistik fibrozlu hastalarda özellikle piperasilin ve imipenem-silastatin ilaca bağlı ateşe sıklıkla yol açar. Antibiyotiklerle ilişkili ilaç ateşi, orijinal enfeksiyonun nüksetmesi olarak sıklıkla yanlış algılanmaktadır.
Allopurinol
Allopurinol hipersensitivitesi, uzun süreli allopurinol kullanımının nadir görülen ancak yaşamı tehdit eden ciddi bir komplikasyonudur. Bu ilacı kullanan hastalarda ateşin ayırıcı tanısında allopurinol ile ilişkili hipersensitivite reaksiyonu mutlaka göz önünde bulundurulmalıdır. Allopurinol ile ilişkili reaksiyonlar, DRESS’ten; Stevens-Johnson sendromu/toksik epidermal nekrolize kadar değişen çeşitli ciddi kutanöz reaksiyonlar ile seyredebilir. Ateş tüm bu reaksiyonlara eşlik eder. Allopurinol kullanımına başlandıktan ortalama 3 hafta olmakla beraber 8 ila 9 hafta sonra bile hipersensitivite reaskiyonlarının meydana geldiği gözlenmiştir. Allopurinol, HLA-B*58:01 genotipine sahip bireylerde hipersensitivite reaksiyonunu artırır, özellikle Doğu Asya kökenlilerde daha sık rastladığımız bu genotipe sahip kişilerde allopurinolden kaçınılması tavsiye edilir. Hipersensitivite reaksiyonu için diğer risk faktörleri yüksek dozlar, böbrek yetmezliği ve eş zamanlı diüretik kullanımı yer almaktadır.
Heparin
Düşük moleküler ağırlıklı heparinler de dahil olmak üzere heparinler çok nadir de olsa ilaca bağlı ateşin bir nedenidir. Heparinlerin özellikle postoperatif hastalarda tromboproflaksi için kullanılıyor olması, ateşin; operasyon sonrası ateşe atfedilme ihtimali sebebiyle teşhisini zorlaştıran bir durumdur.
İmmün-kontrol noktası inhibitörleri
Belli tür kanserlerin tedavisinde kullanılan pembrolizumab, nivolumab ve ipilimumab antitümör etkinliklerinin yanı sıra ateş, pnömonit, döküntü ve yorgunluk gibi bir dizi yan etkiyle sonuçlanan hipersensitivite reaksiyonlarına yol açma ihtimali olan ilaçlardır.
İdiyosinkratik reaksiyonlar
Bu reaksiyonlar, öngörülemeyen sendromları ve genetik bozuklukları içerir ve hipersensitivite reaksiyonları ile bazı örtüşmeler taşır.
Malign hipertermi adı verilen, genel anestezi sırasında 40°C'nin üzerinde ani ateş, kas sertliği, metabolik asidoz ve hemodinamik instabilite ile karakterize nadir fakat dramatik reaksiyonlar süksinilkolin, kas depolarizanlar ve halotan gibi inhale anestezikler tarafından tetiklenen reaksiyonlardır. Genellikle provoke edici ilaca 3. maruziyetten sonra ortaya çıkabileceği gibi ilk maruziyetin ardından da gözlenebilir. Bu sendromun farkına varabilmek çok önemlidir, erken müdahale ve tedavi hayat kurtarıcı olabilir. Malign hipertermiye yatkınlık, vakaların yüzde 50'sinde otozomal dominant bir özellik olarak kalıtılır ve herhangi bir etnik grubu etkileyebilir. Erkeklerde kadınlara göre daha sıktır ve en çok 15 yaşın altındaki çocuklarda görülür. Sarkoplazmik retikulumda bulunan bir kalsiyum kanalı olan iskelet kası ryanodin reseptörü (RyR1) genindeki bir mutasyon primer sorumlu nedendir.
Nöroleptik malign sendrom yüksek ateş, kas sertliği, bozulmuş ve dalgalı bilişsel işlev ve disotonomi ile karakterizedir. Hipertermi, artmış miyosit metabolik aktiviteden ve değişen hipotalamik termoregülasyondan kaynaklanır. Başlıca haloperidol olmak üzere, santral sinir sisteminde dopamin tüketen ilaçlar bu reaksiyondan sorumlu ilaçlardır. Nöroleptik ilacın dozundaki artış ve antidopaminerjik etkinlik, reaksiyon gelişme riskiyle doğrudan ilişkilidir.
Karbidopa ve levodopa gibi dopaminerjik ilaçların ve amantadin, bromokriptin, ropinirol ve pramipeksol gibi dopamin agonisti ilaçların aniden kesilmesi nöroleptik malign sendroma yol açabilir, bu tip reaksiyonlar Parkinsonizm-hiperpireksi sendromu olarak adlandırılır ve sorumlu ilacın tekrar verilmesi sendromu düzeltmenin yoludur.
Serotonin sendromu, serotoninin merkezi ve periferik 5-HT1A ve 5-HT2A reseptörleri üzerindeki aşırı agonist aktivitenin bir sonucudur. Sendrom ajitasyon, konfüzyon, hipertermi, terleme, taşikardi gibi otonomik hiperaktivite ve sertlik, klonus ve titreme dahil olmak üzere nöromüsküler semptomlarla karşımıza çıkar. Seçici serotonin geri alım inhibitörü ilaçların tek başına kullanımı ile de ortaya çıkabilmekle birlikte; L-triptofan, liserjik asit dietilamid, lityum, L-dopa, dekstrometorfan, tramadol, meperidin ve monoamin oksidaz inhibitörleri ile eş zamanlı kullanımları serotonin sendromunu yüksek ihtimalle presipite edebilir.
Glikoz-6-fosfat eksikliği olan bireylerde, primakin, kinin sülfat, nitrofurantoin ve sülfonamidler, hemoliz ve endojen pirojenlerin salınmasına yol açtığı için ateş ortaya çıkabilir, bu ilaçların yol açabileceği bir diğer komplikasyon olan hemolitik anemi ile karşılaştırıldığında ateş, neredeyse önemsiz bir komplikasyondur.
İlacın farmakolojik etkisinin doğrudan uzantısı olan reaksiyonlar
Kemoterapiyi takiben gözlenen ateş, bu grupta yer alan reaksiyonların başlıca örneğidir. Hücre nekrozu ve lizis, hasarlı hücrelerden çeşitli pirojenik maddeleri serbest bırakır; ortaya çıkan inflamatuar yanıta sitokin aktivasyonu eşlik eder. Sıklıkla kemoterapiden 3 ila 4 gün sonra başlar ve bir hafta ya da daha uzun bir müddet devam edebilir. Ateş yanıtının erken olması, kemoterapinin ardından 2 hafta sonra ortaya çıkan ateşli nötropeniden ayırt edilebilmesini sağlar.
Metastatik melanom tedavisinde kullanılan BRAF inhibitörleri ve BRAF/MEK inhibitör kombinasyonları belli olmayan bir mekanizma ile ateşe yol açabilir. Özellikle dabrafenib ve trametinib kombinasyonu hastaların %40 ila 60'ında ateşe yol açar.
Antimikrobiyal tedaviye bağlı Jarisch-Herxheimer reaksiyonu bir diğer örnektir. Ateşin, bakterilerden bakteriyel ürünlerin ani salınımından kaynaklandığı düşünülmektedir. Klasik olarak bu reaksiyon, ikincil ve üçüncül sifiliz, bruselloz ve enterik ateş tedavisinin ardından tarif edilmiştir. Ayrıca şistozomiyaz ve tripanozomiyaz tedavisi ile de ortaya çıkabilir.
Klozapin kullanan hastalarda, interlökin-6 ve tümör nekroz faktör konsantrasyonlarında artışa yol açan immün modülasyon nedeniyle ateş gelişebilir. Ateş genellikle kendi kendini sınırlar ve ilacın daha sonraki bir tarihte daha düşük bir dozda yeniden verilmesiyle ateşin tekrar gelişmediğine dair raporlar vardır.
Termoregulatuvar mekanizmayı değiştiren reaksiyonlar
Hipotamustaki termoregülatör merkez, vücut sıcaklığını 37°C'ye ayarlar. Ateş, konakçı tarafından, sitokinler interlökin (IL)-1 alfa ve -1 beta, nekroz factor (TNF)-alfa ve -beta ve interferon alfa dahil olmak üzere "endojen pirojenler" üretilmesiyle ortaya çıkar. Yukarıdaki mekanizmalardan birini veya tümünü değiştiren ilaçlar ateşe neden olabilir. Spesifik örnekler şunları içerir:
Tiroid replasmanı
Tiroid hormonu metabolik hızı artırabilir ve doğrudan ısı üretimine yol açabilir. Bu ekzojen etki, altta yatan tiroid fonksiyonundan bağımsız olarak ortaya çıkabilir.
Antikolinerjik ilaçlar
Trisiklik antidepresanlar, atropin, antihistaminikler, fenotiyazinler ve butirofenon sedatifler, merkezi hipotalamik işlevi ve periferik efektör mekanizmaları bozarak ateşe neden olabilir. Bu ilaçlar birlikte alındığında belirgin hipertermi ortaya çıkabilir. Antiepileptik ilaç zonisamid ile de hipertermi bildirilmiştir.
Sempatomimetik ajanlar
Amfetaminler ve kokain gibi ilaçlar, merkezi hipotalamik fonksiyon ve periferik efektör mekanizmalardaki bozukluklar sonucu periferik vazokonstriksiyona neden olur. Ek olarak, ilaca bağlı psikomotor ajitasyon, artan kas aktivitesine bağlı sekonder sıcaklık artışına yol açabilir. "Ecstasy", özellikle şiddetli egzersizden önce alındığında hipertermi, nöbetler, rabdomiyoliz, akut böbrek yetmezliği ve koagülopati ile karakterize potansiyel olarak ölümcül bir akut sendroma neden olabilir.
Oksidatif fosforilasyon çözücü ilaçlar
Toksik salisilat konsantrasyonları, mitokondride normal oksidatif fosforilasyon sürecini kısa devre yapabilir, aşırı ısı üretimi ve hipertermi ile sonuçlanabilir. Salisilat toksisitesi olan hastalarda hipertermi, hemodiyaliz gibi agresif tedavi gerektiren geç ve ciddi bir bulgudur.
İlacın uygulanmasıyla doğrudan ilişkili reaksiyonlar
Bazı ilaçların parenteral olarak verilmesi ateşe yol açabilir. İlaçlar ve intravenöz sıvılar içeren solüsyonlar, endotoksin veya diğer eksojen pirojenlerle kontamine olabilir. Bu tür pirojen reaksiyonları, yeniden kullanılabilir infüzyon setleri ile ilişkilendirilmiştir.
Ateş, ayrıca ilaç uygulamasının neden olduğu kimyasal bir flebite (sefalotin veya potasyum klorürde olduğu gibi) eşlik edebilir ve enjeksiyon bölgelerinde lokal inflamasyon ve/veya steril apseler oluşabilir.
Amfoterisin B ve bleomisin gibi bazı ilaçlar, tam olarak anlaşılamayan pirojenik özelliklere sahiptir. Ateş bazen paraldehit ve pentazosin enjeksiyonlarını takiben ortaya çıkar.
Geçmişte, ilaç safsızlıklarından kaynaklanan ateş vakalarına da rastlanmıştır, bu durum vankomisin ve gentamisinin eski formülasyonlarında karşılaşılan bir sorundur.
İlaçla ilişkili ateşin, klinik olarak tanınması ve yönetimine ilişkin bilgilerle bir sonraki yazıda görüşmek dileğiyle…
Dr. Ecz. Dyt. Neda TANER
KAYNAKLAR
