Uzm.Ecz.Duygu Değirmen KIRBOĞA
SİYANOKOBALAMİN – METİLKOBALAMİN
ve METİLASYON
Kobalamin olarak da bilinen B12 vitamini (kobalamin) insanlar için hayati önemi olan bir koenzimdir. Vitamin B12 (Kobalamin=CBL) suda eriyen, insanlar tarafından sentezlenemeyen esansiyel bir vitamin olup yapısını bir kobalt atomu ve onu saran korrin halkalarından oluşan çekirdek ve bu halkalara bağlı nükleotid grupları oluşturmaktadır. Temel fonksiyonu folik asid ile birlikte hücre bölünmesi veya çoğalması için gerekli DNA sentezini desteklemesi olan, molekül ağırlığı 1400 dalton dolayında karmaşık yapıya sahip bir vitamindir. Doğada mikroorganizmalar tarafından sentezlenir. Bu önemli vitaminin eksikliği, yorgunluk, sinir hasarı, sindirim problemleri, depresyon ve hafıza kaybı gibi nörolojik sorunları içeren şiddetli semptomlara neden olabilir. Bu nedenle, birçok insan ihtiyaçlarını karşılamak ve bir eksikliği önlemek için B12 vitamini takviyeleri almaktadır.
Suda çözünen diğer vitaminlerin aksine B 12 vitamini karaciğer, böbrek ve diğer dokularda depolanabilmektedir. Bu yüzden, B12 den fakir diyetle beslenenlerde veya intrensek faktör sentez eksikliği olanlarda, 5-6 yıla kadar B12 semptom ve bulguları gelişmeyebilir. B12 eksikliğinin klasik bulgusu pernisiyöz anemidir, ancak B12 eksikliğinde ilk olarak beyin ve sinir dokusu etkilenebilir. B12 eksikliğinde sinir hücrelerinin fonksiyonları bozulur. Bu da, hissizlik, ağrı ve karıncalanma hissi veya yanmaya neden olur. Ayrıca, zihinsel fonksiyonlarda bozulmaya neden olabilir. Bu durum, yaşlı hastalarda Alzheimer ile karışabilir. B12 eksikliği yaşlılarda oldukça yaygındır ve bu yaş grubunda depresyonun temel nedenlerinden biridir. B12 eksikliğinde anemi ve nörolojik bulgulara ek olarak, dil kırmızı renklidir ve papillalarında silinme vardır. İshal de görülür. Bunun nedeni, ağız tabanı ve gastrointestinal trakt gibi hızlı bölünen bölgelerdeki hücrelerin B12 eksikliğinde bölünememesidir. Kimyasal reaksiyonlarda B12 vitamini, folik asidi tekrar aktive etmekle görevlidir. Sınırda folat eksikliği olanlarda, B12 eksikliği, folat yetmezliğine yol açabilir. Yüksek doz folik asit alımı, b12 eksikliğini gizleyebilir. Çünkü folik asit; eritrositteki değişikleri önleyebilirken, beyindeki B12 eksikliğini düzeltemez.
B12 eksikliğini saptamak için en iyi yol; serumda kobalamin miktarını ölçmek veya idrarda veya serumda metilmalonik aside bakmaktır. Ek olarak serum homosistein ölçümü de B12 ve folik asit seviyesi hakkında bilgi vermektedir.
En yaygın B12 vitamini kaynaklarından ikisi olan metilkobalamin ve siyanokobalamin arasındaki temel farklılıkları bu yazıda ele alalım istedim.
İnsanlar B12 vitamini ihtiyacını hayvansal kaynaklardan sağlar. Kırmızı kan hücrelerinin, beyin sağlığının ve DNA sentezinin üretiminde yer alan suda çözünen önemli bir vitamindir. Başlıca 4 kobalamin türevi ayırt edilir ve bunlar kobalamine bağlı olan ek grubun adıyla belirlenirler:
· Siyanokobalamin
· Hidroksikobalamin
· Deoksiadenozilkobalamin
· Metilkobalamin
Siyanokobalamin ve hidroksikobalamin stabil bileşiklerdir. Deoksiadenozilkobalamin ve metilkobalamin ise B12 vitamininin dokulardaki aktif şekilleridirler.
Hidroksikobalaminin vücutta transkobalamin ile yaptığı komplekse karşı antikor oluşması nedeniyle ilaç olarak pek kullanılmaz ve ilaç olarak da daha çok siyanokobalamin kullanılır.
Siyanokobalaminin aksine, metilkobalamin, takviyenin yanı sıra balık, et, yumurta ve süt gibi gıda kaynaklarından elde edilebilen doğal bir B12 vitamini formudur.
Besinlerle alınan kobalaminler midenin asit ortamında serbest kalır. R proteinlerine bağlanarak duodenuma geçer. Siyanokobalamin doğada bulunmayan B12 vitamininin sentetik bir şeklidir. B12 vitamininin diğer formlarından daha kararlı ve uygun maliyetli olduğu için, takviyelerde daha sık kullanılır. Siyanokobalamin vücudunuza girdiğinde, insanlarda B12 vitamininin iki aktif formu olan metilkobalamin veya adenozil kobalamin’e dönüşür.
• Mitokondride adenozilasyon ile: Adenozil kobalamin
• Stoplazmada metilasyon ile: Metil kobalamin
İnsanda vitamin B12 hücre içinde iki önemli metabolik reaksiyonda koenzim olarak görev alır.
İlki, Homosisteinin metionin sentaz enzimi tarafından metionine dönüştürülmesi reaksiyonunda metilkobalamin koenzim olarak rol oynar.
İkincisi; İnsan vücudunda yağ asidi sentezinin ilk basamağı olan malonil koenzim a nın dönüşümünde koenzim olarak adenozil kobalamin görev alır.
İnsan vücudu siyanokobalamini parçalayabilecek donanımdadır evet bu açıdan bakınca sorun oluşturmuyor diye düşünülebilir. Ancak parçalanması sonucu siyanür bağı çözülür ve siyanürün açığa çıkar. Siyanür insan için zararlı bir bileşiktir. FDA ve sağlık bakanlıgı onaylı B12 vitamini desteklerinde insan vücudunda toksik etki yaratmayacak miktarda siyanür kullanımına izin verilmiştir. Ancak siyanür miktarının az olması zararsız olduğu anlamına gelir mi diye düşünmek gerekli… Yaşadığımız dönemde maalesef kimyasalların yoğun olarak bilinçsizce kullanıldığı ve bizlerin farkında bile olmadan bu maddelere sıklıkla maruz kaldığımız aşikar. Şöyle ki ilaç ile aldığımız miktar; kirlenmiş yer altı suları, bazı boyalar, fare ve böcek ilaçları, gübreler, otomobil egzozları, rafine sofra tuzları, sigara dumanı ile maruz kaldığımız siyanürün üzerine eklenmektedir. Siyanokobalaminin siyanür zehirlenmesine neden olup olmadığı konusunda yapılmış bilimsel bir çalışma bulunmamaktadır.
Siyanür zehirlenmesinde kullanılan hidroksikobalamin vücuda girdikten sonra siyanürü bağlayarak siyanokobalamin oluşturmaktadır, literatürlerce desteklidir.
Vücutta Siyanür karaciğerde rodanaz enzim ile daha az zararlı olan tiyosiyanata çevrilir ve idrar ile atılır. 30 ppm siyanür vücutta 8 saat içinde detoksifikasyona uğrar.
Siyanokobalaminin vücuda girdikten sonra siyanür zehirlenmesine neden olacak düzeyde bir siyanür salınımı olmayabilir, zaten daha öncede söylendiği üzere FDA tarafından toksik etki yaratmayacak dozlarda ilaçlarda kullanımına izin verilmektedir. Ancak tekrarlayan dozlarda ve düzenli periyotlarda kullanmak, beraberinde siyanür içerikli kiraz, badem, kayısı, şeftali çekirdekleri, turp, lahana, brokoli, karnabahar gibi besinlerin alınması ya da çevresel etkenlerle siyanüre maruz kalmak, karaciğerdeki detoksifikasyon kapasitesinden fazla alıma neden olabilir. Birde rodanaz enzim aktivitesinin kişisel farklılık gösterebileceği düşünülmelidir. Henüz siyanokobalamin kaynaklı herhangi bir toksitite görülmemiş ve bu konuda klinik çalışma yapılmamıştır. Bu noktada bilim ışığında zararlı ya da zararsız diye fikir sahibi değiliz. Ancak uzun vadede klasik zehirlenme belirtilerinden farklı zararlı etkileri olabileceği kafa karıştırmaktadır.
Vücutta B12 metilkobalamin veya adenozilkobalamine dönüşerek emilir. Bir model çalışmasında, kanserli farelere metilkobalamin ve adenozil kobalamin verildiğinde yaşam süresinde uzama olurken, siyanokobalaminin hiçbir etkisi saptanmamıştır. Klinik çalışmalarda da metilkobalaminin sonuçları, siyanokobalaminden daha iyidir.
Son dönem METİLASYON ve bu döngüde yaşanan bozukluklar ile artan hastalıkların üzerinde çok durulur oldu. METİL kaynağı olan folik asit ve b12 vitamini ile bu sisteme bir göz gezdirelim istedim.
METİLASYON NEDİR?
DNA metilasyonu, yeni gelişmelerle birlikte araştırmacılara merak uyandıran en temel epigenetik mekanizmalardan biridir. Teknolojinin gelişmesiyle hızlı ilerlemeler kaydeden analiz yöntemleri sayesinde metilasyonun farklı rollerinin ortaya çıkması, özellikle hastalıklar üzerindeki etkilerinin keşfedilmesini kolaylaştırmıştır. DNA’nın kimyasal değişimiyle genlerde ifadesel farklılıklar sağlayan bu mekanizmada meydana gelebilecek bir hata ya da düzensizlik, birçok hastalığın temelinde yatan sorunları oluşturabilir. DNA metilasyonunun bilinmeyen yönlerinin ortaya çıkarılması, hastalıkların patogenezinin aydınlatılmasına büyük katkılar sağlayacaktır.
Metilasyon özellikle kronik hastalıklarla yakın ilişkili bir konudur toplumda metilasyon sorunlarının görülme Oranı %30 lara çıkmıştır metilasyon nedir diye bakacak olursak aktif bir metil grubunun bir molekülden başka bir moleküle aktarılması demektir.
Moleküller arasında aktarılan bu metil grubunun yapısı nasıldır?
Metil grubu dediğimizde bir karbon atomu ile üç adet hidrojen atomunun oluşturduğu bir molekülden bahsediyoruz. Metil grubu hangi moleküle aktarılırsa o molekül aktif hale gelir.
VÜCUTTA METİLASYON…
1. Metilasyon protein sentezi için gereklidir. Önemli biyokimyasal işlemlerde görevli enzimlerde protein yapısındadır. Vücuttaki biyokimyasal işlemlerin yürütülmesinde kilit görevi vardır
2. Metilasyon hücre bölünmesi üzerinde doğrudan etkilidir. DNA, her hücrenin çekirdeğinin içinde bulunan genetik materyaldir. Metil grubu DNA ve RNA nın yapımında görev alır.
3. Merkezi sinir sisteminin gelişiminde rol alır. Fosfolipit sentezi için gereklidir ve periferik sinirlerin dışını çevreleyen Miyelin kılıfın yapımında rol alır.
4. Metilasyon bağışıklık sistemini elemanlarından T Hücrelerinin sentezinde görev alır.
5. Sinir hücreleri arasında iletişim sağlayan Serotonin, Dopamin, Noradrenalin gibi nörotransmitterlerin; Adrenalin, Melatonin gibi hormonların sentezinde ve bu hormonların metabolizmasında Metilasyon önemli bir biyokimyasal süreçtir
6. İşlevini tamamlamış hormonların yıkımı ve vücuttan atılımında görevlidir
7. Kreatin, Atp sentezi, Yağ metabolizması döngüsü ile yakından ilişkilidir.
Gıdalardan alınan folat İle metilasyon döngüsünü start alır. Folat’ın aktiflenmesi için bir metil grubu bağlanması gerekir. Bildiğimiz üzere folat’ın sentetik formu folik Asittir .Folat döngüsü metiyonin döngüsünü çalıştırır. Metiyonin döngüsü homosisteinin metiyonine dönüşümünü sağlar. Bu döngüyü çalıştıran en önemli unsur ise b12 vitaminidir. b12’nin aktif hale gelebilmesi için önce metillenmesi gerekir. Metil kobalamin b 12 aktif formudur ve metiyonin döngüsünü çalıştırarak, SAME olarak adlandırılan S-adenozil metionine haline gelir. Same vücuttaki bütün biyokimyasal işlemler için en önemli metil donörüdür.
B12 vitamini folik asit gibi metil grubu vericisidir. Homosistein metabolizmasında, enerji metabolizmasında, immün fonksiyonlarda ve sinir sisteminde önemli fonksiyonları vardır. Homosistein hem aterosklerozda hem de osteoporozda rol alan önemli bir bileşktir. Homosistein artışı kalp krizi için bağımsız bir risk faktörüdür. Kalp krizi geçirenlerin %20-40 ında homosistein seviyesi yüksektir. Homosisteinin zararsız hale dönebilmesi için folik asit, B12 ve B6 vitaminine gereksinim vardır. Folik asit ancak, yeterli düzeyde B12 ve B6 vitamini olduğu zaman, homosistein seviyesini düşürebilmektedir
Homosistein vücudumuzda besinler ile alınan bir aminoasit olan metiyoninden sentezlenir. Vücuttaki yağların metabolik olarak yakılmasını hızlandıran lipotrofik bir moleküldür. Homosisteinin bir diger önemli fonksiyonuda ANA ANTİOKSİDAN dedigimiz GLUTATYON sentezinin de ara basamagıdır. Homosistein aynı zamanda METİLASYON DÖNGÜSÜ nün ana parçalarından biridir. Homosistein metiyonine geri dönüşebilir veya S-adenozil L-Metiyonine (SAME) dönüşebilir. Bu moleküllerin her biri dengede olduklarında bedenin metilasyon süreci üzerinden sağlıklı olma hali sürdürülebilir.
Ayrıca homosistein düzeylerinin normal olması vücutta yeterli ve aktif B12 ve Folat bulunduğunun bir göstergesidir. Her ne kadar vitamin depolarının altın standardı sayılan bir ölçüm olmasa da bu vitaminlere bağlı yolakların düzgün işlediğini gösteren bir işaretçidir.
Metilasyon bozukluğuna bağlı görülen hastalıklar nelerdir?
1. Kardiyovasküler Hastalıklar
2. Kanser
3. Diyabet
4. Nörolojik Problemler
5. Yaygın Gelişimsel Bozukluklar
6. Kronik Yorgunluk Sendromu
7. Alzheimer
8. Tekrarlayan Düşükler, İnfertilite, Gebelik Problemleri
9. Allerjiler
10. Sindirim Sistemi Sorunları
11. İmmün Sistem Hastalıkları
12. Psikiyatrik Bozukluklar
13. Yaşlanma
MULTİPL SKLEROZ VE METİLKOBALAMİN
Japonya’daki bir çalışmada, MS tedavisinde B12 etkinliği araştırılmıştır. MS li hastalarda serum B12 seviyesi normal iken, bağlı olmayan B12 (ansature) bağlama kapasitesinde azalma saptanmıştır. Bu eksiklik de B12 nin hücre içine taşınmasında soruna yol açmaktadır. Diğer bir deyişle, B12 ye kapılar kapalı hale geliyor. Aynı çalışmada şiddetli MS si olan 6 hastaya 60 mg/gün oral metilkobalamin verilmesi ile görsel ve işitsel uyarı iletiminde %30 oranında düzelme saptanmıştır. Motor fonksiyonlarda ise düzelme olmamıştır. Bu sonuçlara göre, afferent duyu yolları B 12 den fayda görürken, efferent duyu yolları fayda görmüyor. Başka bir çalışmada, hidroksikobalamin MS de etkisiz bulunmuştur. Dolayısıyla MS tedavisinde en başarılı olan B12 formu METİLKOBALAMİNdir.
ALZHEIMER ve KOBALAMİN
Yaşlılardaki mental fonksiyonlardaki bozulmanın çoğunun nedeni besinsel faktörlerin eksikliğidir. Ancak hekimler nadiren bu eksikliği araştırıp bulurlar. Yaşlılarda en sık görülen besin eksikliği, B12 ve folat eksikliğidir. Her ikisinin eksikliğinde de anemi ya da diğer eksiklik belirtileri gelişmeden mental bozukluklar oluşabilir. Bu yüzden B12 eksikliği tanısı koymak için anemiyi beklemek yanlıştır. Ayrıca beyin ve diğer dokularda ciddi B12 eksikliği oluşmadan eritrositler etkilenmeyebilir. Yaşlılarda, mental bozukluk veya depresyon geliştiğinde hekimlerin serum homosistein, kobalamin ve eritrositteki folat seviyesini ölçülür. Yeni yapılmış bir çalışmada mental hastalık varlığı araştırmak için gelen ardışık 296 yaşlı hastanın, serum homosistein, kobalamin ve eritrositteki folat seviyesine bakılmıştır. B12 veya folik asit eksikliği ile homosistein yüksekliği saptananlara vitamin replasmanı yapıldı. Çalışma sonunda hastaların kliniklerinde belirgin düzelme saptandı. Ancak 6 aydan uzun süredir Alzheimer hastalığı olanlarda çok hafif bir düzelme olmaktadır.
DEPRESYON ve METİLKOBALAMİN
Yaşlılarda B12 eksikliği, depresyona neden olabilir. Altta yatan B12 eksikliğini düzeltmek, duygu durumunda belirgin düzelmeye neden olmaktadır. Beyinde metilasyonla görevli anahtar moleküllerden birisi tetrahidrobiobterindir (BH4). Bu bileşik serotonin, dopamin gibi nörotransimitterin aktifleşebilmesi için mutlak gerekli bir koenzimdir. Tekrarlayan depresyonu olanlarda BH4 eksiktir. Bunun da sebebi muhtemelen B12 eksikliğidir. BH4 desteği ile klinik anlamlı derecede düzelmektedir ancak hazır BH4 yoktur. Ancak metilfolat ve metilkobalamin, BH4 sentezini arttırabilmektedir
