Dr. Ecz. Dyt. Neda TANER
Obezite bugün küresel sağlık sorunlarından biri olarak adeta ‘salgın hastalık’ halini aldı. Yüksek kalorili hazır gıdaların tüketiminin artması, insanların yakın mesafelere bile özel arabayla gitmeyi tercih etmelerinin bir sonucu olarak hareketsiz yaşam tarzının benimsenmesi ve özellikle son iki yıldır gündemimizden düşmeyen COVID-19 salgınının bizleri mecbur bıraktığı karantina önlemleri gibi bir dizi etken kilo yönetimini olumsuz yönde etkilemeye devam ediyor.
Obezite tedavisine anti-obezite ilaçların eklenmesi bir seçenek olmakla birlikte hastaların asıl odaklanması gereken nokta, ideal kiloya ulaşmak ve hedeflenen noktaya gelindikten sonra bu kiloyu korumak için davranış ve yaşam tarzı değişikliklerinin kilo verme yolculuğunun başından itibaren olmak kaydıyla ömür boyu kalıcı olarak hayata dahil edilmesi gerektiğidir.
Yaşam tarzı değişiklikleri kilo verme sürecinin ana bileşeni, ancak uzun süreli hasta uyuncu ne yazık ki düşük. Çoğu obez hasta non-farmakolojik müdahalelerle orta düzeyde kilo verebiliyor ve belirgin bir kilo kaybı sağlansa dahi hastaların 1/3’ü 1 yıl; yarısı 2 yıl ve neredeyse tamamı 5 yıl içinde başlangıç kilolarına geri dönüyorlar.
Bu sebeplerden ötürü kılavuzların çoğu yaşam tarzı müdahalelerinin yeterli olmadığı noktada farmakolojik tedaviyi işaret etmektedir. FDA, obezitenin de kronik bir hastalık olduğu ve her kronik hastalığın tedavi edilmesi gerektiği gibi obezitenin de tedavi edilmesi gerektiği gerekçesine dayanarak kronik kilo yönetimi için başlıca ilaçları onaylamıştır.
Kilo yönetimi için onaylanmış; farklı mekanizmalar üzerinden etki gösteren 5 ilaç seçeneği mevcut. Her bir ilacın kendine özgü risk profili olmakla birlikte, doğru hasta bilgilendirme ile hastalar kendileri için en uygun seçeneğe yönlendirildikleri takdirde güvenli bir tedavi süreci sağlamak mümkündür.
Elbette ki farmakolojik tedaviye aday olacak hastalar için belli kriterler belirlenmiş ve hasta grubu sınırlandırılmıştır. Burada dikkate alınması gereken nokta bu onayın, kozmetik açıdan rahatsızlık yaratan kilo kaybı için değil sağlığı korumak ve iyileştirmek için verilmiş olmasıdır. Bu nedenle söz konusu ilaçlar, 30 kg/m2 ve daha üzeri beden kitle indeksi (BKİ)’ne sahip ve Tip II diyabet veya Dislipidemi gibi fazla kiloyla ilişkili en az bir komorbiditenin eşlik ettiği hastalar için endikedir.
Mevcut ilaçların tümü bu kriterleri karşılayan hastalarda incelenmiştir ve dolayısıyla düşük BKİ’ne sahip sağlıklı bireylerde güvenlik ve etkinlik açısından yorum yapmak mümkün değildir. Kriterleri karşılamayan hastalara bu ilaçların reçete edilmesi kesinlikle önerilmez.
İlaçların tümüne yönelik uyarılardan bir diğeri de bu ilaçların birbiri ile ya da herhangi bir kilo kaybı sağlayan reçeteli, reçetesiz veya bitkisel ürün ile kombinasyonunun çalışılmamış olmasıdır. Hastaların özellikle bu hususta uyarılması ve eş zamanlı ürün ya da ilaç kullanımından kaçınmaları gerektiği mutlaka belirtilmelidir.
FDA, belli bir süre kullanılmasının ardından beklenen etkinin elde edilemediği hastalarda ilaç kullanımının durdurulması gerektiğine dikkat çeker. Obezite tedavisine ilişkin kılavuzlarda anlamlı kilo kaybı, başlangıç ağırlığının en az %5’inin kaybedilmesi olarak tanımlanır.
Uzun süreli kullanım için onaylanan anti-obezite ilaçlarının meta-analizlerinden elde edilen verilere göre, Orlisatat %4,6, Fentermin/Topiramat %8,5, Naltrekson/Bupropion %6,1 ve Liraglutid %7,1’lik ortalama kilo kaybı sağlamaktadır.
Anti-obezite tedavisi için kullanılan ilaçların bir kısmının, başta kardiyovasküler sorunlar olmak üzere uzun süreli riskler taşıdığından piyasadan çekildiğini görüyoruz. O zamanlardan beri anti-obezite ilaç geliştirme serüveni kilo verdirici etkinliğinin yanı sıra kardiyovasküler güvenliğe de odaklanıyor. Özellikle miyokard enfarktüsü ve inmeye yol açan Sibutramin’in 2010 yılında geri çekilmesinin ardından FDA, yeni anti-obezite ilaçlarında kardiyovasküler güvenlik verilerine odaklanmaya başlamıştır.
Obezitenin farmakolojik tedavisine başlanırken, hastalara iletmemiz gereken önemli mesajlar var;
Bunlardan ilki, her ilaç her hastada işe yaramaz; bireysel tepkiler büyük ölçüde değişir.
İkincisi; maksimum terapötik etki elde edildiğinde bir platoya ulaşılır ve kilo kaybı durur.
Son olarak belirtilmelidir ki; ilaç tedavisi kesildiğinde kilo artışı beklenebilir.
Kullanılan anti-obezite ilacı eğer iyi tolere edilebilmişse ve hastalar ilk 3 aylık süreç içerisinde %5’ten fazla kilo kaybı elde etmişlerse, uzun süreli tedavi düşünülebilir. Kilo kaybından sonra, hastanın genel sağlık durumunda iyileşme, ilaç tedavisine devam edilip edilemeyeceğinin belirlenmesi için önemli bir kriterdir. Obezite için farmakoterapinin güvenliğini ve etkinliğini inceleyen en uzun klinik çalışma, 4 yıl sürmüştür, bu nedenle 4 yıldan uzun bir süre için güvenlik profiline dair veriler eksiktir.
Farmakoterapiye aday olan hastalar için, anti-obezite ilacı seçimi yönetilirken, hastanın komorbiditeleri ve kontrendikasyonları yol gösterici olacaktır.
Orlistat
Orlistat bir pankreatik lipaz inhibitörüdür, mide ve ince bağırsaktan salgılanan lipazı inhibe ederek trigliseritlerin yağ asitlerine parçalanıp bağırsaktan emilimini engelleyerek kilo kaybına neden olur. Böylece iştahı etkilemeden kalori alımını azaltmayı sağlar.
Uzun süreli kullanım için en uzun süre lisanslanmış olan anti-obezite ilacı Orlistat’tır. Günde 3 defa 120 mg dozunda kullanılan Orlisatat’ın yağ emiliminin yaklaşık %30’unu engellediği söylenebilir. Orlistat, yemekle birlikte ya da yemeklerden en geç 1 saat sonra alınması gereken bir ilaçtır. Özellikle yağlı yeme alışkanlığı olan hastalar için daha uygun bir ilaçtır ve bu hasta grubunda daha güçlü etki sağlar.
Orlisatat kullanan hastalara ilişkin dikkat edilmesi gereken en önemli hususlardan bir diğeri de bu ilacın yağda çözünen vitaminlerin emilimini bozma durumudur ki bu da Orlistat kullanan hastalara gece yatmadan önce kullanacakları multivitamin reçete edilmesini gerektirir.
Orlisatat’ın sistemik yan etkilere yol açmadığı pek çok çalışmada gösterilmiş, yan etkilerin çoğunun gastrointestinal yakınmalarla sınırlı olduğu gösterilmiştir. 2 yıldan uzun süre Orlistat tedavisi alan hastaların pek çoğu yan etki olarak gevşek dışkı; dışkı kaçırma, yağlı lekelenme ve yağlı dışkılama tarif ederler. Söz konusu yan etkiler bağırsaktan yağ emiliminin engellenmesi nedeniyle oluştuğu için bol lif içeren bir beslenme düzenine geçilmesi mutlaka tavsiye edilmelidir, bu uygulama ile yan etkilerin bir miktar azaltılması sağlanmaktadır.
Ayrıca Orlistat metabolik parametreler üzerinde olumlu etkiler gösterir, Tip II diyabet riskini belirgin şekilde azaltır; kan basıncı, insülin duyarlılığı ve lipid profillerini iyileştirir. Orlistatın kanıtlanmış tüm faydalarına ve uzun süreli güvenlik verilerinin varlığına rağmen hastalar tarafından gastrointestinal yakınmalara bağlı olarak çoğu zaman tolere edilemez. Toleransın sınırlı olması ve Liraglutid’in yerleşik güvenliği ve faydaları nedeniyle birinci basamak tedavi için artık Orlistat önerilmiyor.
Orlistat, Siklosporin haricinde herhangi bir ilacın emilimini etkilemiyor gibi görünse de K vitamininin emiliminin azalması, varfarin kullanan hastalar için doz azaltılmasını gerektirebilir. Malabsorbsiyonlu kişilerde kullanılması kontrendikedir. Ayrıca Orlistat kullanan hastaların %2’sinde safra kesesi hastalığı geliştiği göz önüne alınarak safra kesesi hastalığı da bir kontrendikasyon olarak değerlendirilmektedir.
Liraglutid ve Semaglutid
GLP-1 reseptör agonistleri subkütan uygulanır ve obezite tedavisi için onaylanan etken maddeler arasında semaglutid ve liraglutid bulunur. Diabetes mellitusu olan veya olmayan hastalar için, bu ajanlar obezite tedavisinde tercih edilen birinci basamak farmakoterapi olarak önerilir.
Liraglutid yerine Semaglutid ile tedaviyi tercih etmek biraz daha anlamlı olabilir çünkü etkinlik açısından Semaglutid bir miktar daha önde gözükmektedir.
Liraglutid’in Tip 2 diyabetli ve önceden var olan kardiyovasküler hastalığı olan yetişkinlerde majör kardiyovasküler hastalık olaylarını azalttığı gösterilmiştir.
Liraglutid, günde 1 kez karın, uyluk veya üst kola subkütan uygulanır. Başlangıç dozu 1 hafta boyunca günde 0,6 mg'dır. Doz, haftalık aralıklarla önerilen 3 mg'lık doza yükseltilir.
Bulantı ve kusma dahil olmak üzere gastrointestinal yan etkiler yaygındır. Diğer yan etkiler arasında diyare, hipoglisemi ve anoreksi bulunur. Ciddi ancak daha az yaygın yan etkiler arasında pankreatit, safra kesesi hastalığı ve böbrek yetmezliği sayılabilir.
Semaglutid’in Tip 2 diyabetli ve yerleşik kardiyovasküler hastalığı veya kronik böbrek hastalığı olan yetişkinlerde majör kardiyovasküler hastalık olaylarını azalttığı gösterilmiştir.
Semaglutid haftada 1 kez karın, uyluk veya üst kola subkütan uygulanır. Başlangıç dozu 4 hafta boyunca haftada 1 kez 0,25 mg'dır. Doz, 4 haftalık aralıklarla haftada 1 kez önerilen 2,4 mg doza yükseltilir.
Başlıca yan etkiler mide bulantısı, ishal ve kusma dahil olmak üzere gastrointestinaldir. Bu yan etkiler genellikle hafif ila orta düzeydedir ve çoğu hasta için zamanla düzelme gözlenir.
Pankreatit öyküsü olan veya kişisel ya da ailesinde medüller tiroid kanseri veya çoklu endokrin neoplazi öyküsü olan hastalarda her iki ilaç da kontrendikedir.
Ek olarak, Liraglutid ya da Semaglutid’i insülin veya bir insülin sekretagogu ilaç ile birlikte alan hastalarda kan şekeri izlenmelidir ve hipoglisemiyi önlemek için insülin veya sülfonilürede bir doz azaltılması gerekli olabilir.
3 yıldan daha uzun süreli kullanımı için güvenlik verileri eksiktir.
Fentermin/Topirmat
Fentermin, hipotalamusta nörepinefrin salgısını artırmak suretiyle iştahı baskılar. Topiramat ise esasen epilepsi ve migren tedavisinde kullanılan bir ilaç olmakla beraber henüz netleştirilemeyen bazı mekanizmalarla kilo kaybını indükler, tahmin edilen etki mekanizması tat bozukluklarına neden olarak kalori alımını azaltmasıdır.
Her iki ilaç da ayrı ayrı, kilo kaybını indükleyen dozlarda endişe edilen yan etkilere yol açtığı için düşük dozlarda bu iki etken madde birleştirilerek kombine bir preparat hazırlanmış ve mümkün olduğunca yan etkilerin önüne geçilmiştir. Phentermine/topiramat, günümüzde en etkili anti-obezite ilacı olarak karşımıza çıkmaktadır.
Fentermin/Topiramat, Orlistat veya Liraglutid’e tolerans gösteremeyen, kontrolsüz hipertansiyon veya koroner kalp hastalığı olmayan obez erkekler ya da menopoz sonrası kadınlar için uygun bir seçenektir. Herhangi bir kardiyovasküler hastalığı bulunmayan ve uyku apnesi gibi obezite ile ilişkili komorbiditesi olan hastalar için kabul edilebilir bir seçenektir. Etkinliği Orlistat’a nazaran daha iyi görünmekle birlikte daha fazla yan etkiye neden olur.
İçeriğinde iki madde bulundurması göz önüne alındığında her iki etken maddenin taşıdığı risklerin değerlendirilmesi gerektiği anlamına gelir. Topiramat’ın fetüs üzerine teratojenik etkilieri iyi tanımlanmıştır, bu nedenle reçete yazan hekim ve eczacının hastayı bu ilacı kullanırken hamile kalmaması ve mutlaka bir doğum kontrol yöntemi kullanması hakkında bilgilendirmesi şarttır. Hasta ilaca başlamadan evvel mutlaka bir gebelik testi yaptırmalı ve ilaç kullanıldığı süre boyunca her ay gebe olmadığını doğrulamalıdır.
Topiramat’a ilişkin yan etkiler doza bağlıdır. Düşük dozla tedaviye başlamak ve titre etmek riskleri ve yan etkileri aza indirmeye yardımcı olacaktır. Başlangıç dozu 3,75 mg Fentermin/23 mg Topiramat tablettir, 14 gün sonra günde bir kez 7,5 mg Fentermin/46 mg Topiramat dozuna yükseltilir.
Daha yüksek dozlar için onay olsa da 2 yıllık ilaç kullanımı sonuçlarına bakıldığında 7,5 mg Fentermin/46 mg Topiramat dozu ile elde edilen kilo kaybıyla 15 mg Fentermin/92 mg Topiramat dozu ile elde edilen kilo kaybı birbirine çok yakındır. Bu nedenle akılcı olan yaklaşım maksimum doza titrasyondan kaçınmaktır.
Topiramat, yüksek dozlarda metabolik asidoz ile ilişkili olması sebebiyle ilaca başlamadan hastanın tam kan sayımı yapılmalı ve değerlendirilmelidir, metabolik asidoz ile ilişkisi nedeniyle böbrek taşı olan hastalarda da çok mantıklı bir seçenek değildir. Gazlı içeceklerde tat duyusunda değişikliğe neden olabilir ve perioral parestezi ile ilişkili bulunmuştur. Nadir de olsa Topiramat, akut glokoma neden olabilir, meydana gelirse ilacın acilen durdurulması gerekir.
Fentermin ise sempatomimetik bir ilaç olması dolayısıyla kalp atış hızını ve kan basıncını artırabilir, yerleşik kardiovasküler hastalığı bulunan hastalarda kaçınılması doğru olacaktır; ayrıca herhangi bir monoamin oksidaz inhibitörü ilaç kullanıldıktan sonraki 14 gün içerisinde alınması uygun değildir.
Naltrekson/Bupropion
Birinci basamak farmakolojik tedavi için bu kombinasyon önerilmemekle birlikte hem sigara bırakmak hem de kilo vermek isteyen obezite hastaları için reçete edilebilir. Kardiyovasküler etkiler konusundaki belirsizlik nedeniyle Orlistat ya da Liraglutid tercih etmek daha mantıklıdır.
Mide bulantısı, baş ağrısı, konstipasyon başlıca yan etkiler olmakla birlikte uyku bozuklukları, kusma, baş dönmesi ve ağız kuruluğu hastalar arasında yakınmaların başını çekmektedir.
Mide bulantısı başta olmak üzere yan etkileri en aza indirmek için 1 hafta boyunca sabahları Naltrekson 8 mg/Bupropion 90 mg şeklinde dozlama yapılmalı, ardından 1 hafta boyunca sabah ve akşam günde 2 kez olmak üzere alınmalı, 3. haftada sabah 2 tablet akşam 1 tablet alınmalı ve 4. haftada sabah ve akşam 2’şer tablet kullanılarak tedaviye maksimum dozla devam edilmelidir.
FDA genç yetişkinleri intihar düşüncelerinde artış ve depresyon riskine karşı uyarmayı önerir.
Kontrendikasyonlar arasında gebelik, kontrolsüz hipertansiyon, nöbet bozukluğu, yeme bozukluğu, diğer bupropion içeren ürünlerin kullanımı, kronik opioid kullanımı, şiddetli karaciğer fonksiyon bozukluğu ve monamin oksidaz inhibitörlerini aldıktan sonraki 14 gün içinde kullanım yer alır.
Sempatomimetik İlaçlar
Sempatomimetik ilaçlar erken doymaya neden olarak gıda alımını azaltır.
Mevcut sempatomimetik ilaçlar; fentermin, dietilpropion, benzfetamin ve fendimetrazin olmakla beraber sadece maksimum 12 haftalık, kısa vadeli tedavi için FDA tarafından onaylanmıştır, potansiyel yan etkiler ve suistimal potansiyeli uzun süreli kullanımını engeller.
Koroner kalp hastalığı, kontrolsüz hipertansiyon, hipertiroidizm veya ilaç kötüye kullanımı öyküsü olan hastalarda kontrendikedirler. Bununla birlikte, tek başına fentermin en yaygın şekilde reçete edilen anti-obezite ilacı olmaya devam etmektedir ve bu ilaçla gözlenen kötüye kullanım oranı düşüktür.
Tüm sempatomimetik ilaçlar kalp atış hızını ve kan basıncını artırabilir ve uykusuzluğa, ağız kuruluğuna, kabızlığa ve sinirliliğe neden olabilir.
Tehlike Çanları: Lorcaserin
Şubat 2020’de FDA, Lorkaserin üreticisinden klinik deneyler sonucu kanser riskini artırdığı gerekçesiyle gönüllü olarak bu ilacı piyasadan çekmesini öneren resmi bir uyarı yayınlanmıştır. FDA’nın bu önerisine kadar Lorkaserin, en sık reçete edilen anti-obezite ilaçlarının başını çekmekteydi.
Aslında bu ilacın kardiyovasküler riskler üzerindeki etkisinin değerlendirilmesi amaçlanmış ancak Lorkaserin kullanan hastalara daha fazla kanser teşhisi konulduğu bulgularına ulaşılmıştır; pankreas, kolorektal ve akciğer kanserleri başlıca rapor edilen kanser çeşitleridir.
Klinisyenler Lorkaserin reçete etmemeli ve halihazırda Lorkaserin kullanan hastalardan ilacı bırakmaları istemelidir. FDA, Lorkaserin alan bireyler için kanser taramasını gerekli kılan şartların yokluğunda kanser taraması önermez.
Özel Hasta Gruplarında Seçenekler;
Tip II Diyabet Hastaları
Mevcut anti-obezite ilaçlarının tümü diyabetik hastalar için herhangi bir kontrendikasyon yokluğunda uygundur.
Liraglutid ve Semaglutid halihazırda bir antidiyabetik ilaç olduğu için obez ve diyabetik hastalar için mükemmel bir seçenektir. Eğer hastanın enjeksiyon kullanmaya karşı bir tutumu yoksa öncelik olabilir.
Kronik Böbrek Hastaları
Naltrekson/Bupropion veya Fentermin/Topiramat son dönem böbrek yetmezliği hastalarında (GFR <30 mL/dk) kullanılmamalıdır ancak Orlisatat ve Liraglutid bazı hastalarda çok dikkatli bir şekilde kullanılabilir. Orlistat, oksalat nefropatisi riski nedeniyle uzak durulması gereken bir ilaçtır, Liraglutid ise kusma ya da ishal gelişen hastalarda dehidratasyona yol açabileceği gerekçesi ile kesilmelidir.
Karaciğer Yetmezliği Hastaları
Şiddetli karaciğer yetmezliği (Child-Pugh skoru >9) durumunda mevcut anti-obezite ilaçlarından hiçbirini kullanmak uygun değildir. Orta dereceli karaciğer yetmezliğinde ise doz ayarlaması yapıldıktan sonra Naltrekson/Bupropion ve Fentermin/Topiramat kullanılabilir. Önerilen dozlar 8 mg Naltrekson/90 mg Bupropion ve 7,5 mg Fentermin/46 mg Topiramat şeklindedir.
Hipertansiyon Hastaları
Hipertansiyon hastalarında tercih Orlistat, Fentermin/Topiramat ve Liraglutid’den yana kullanılabilir. Ancak Liraglutide ve Fentermin/Topiramat kalp hızında artışa yol açabilir, kalp hızı izlenmelidir. Hipertansiyon hastalarında Naltrekson/Bupropion’dan kaçınılması daha doğrudur, kan basıncı kontrol altında olmayan hastalarda bu ilaç kontrendikedir.
Kardiyovasküler Hastalık ve Aritmi Hastaları
Yerleşik aterosklerotik kardiyovasküler hastalığı bulunan obez hastalara önerilen anti-obezite ilaçlar Orlistat ve Liraglutid’dir. Fentermin/Topiramat ve Naltrekson/Bupropion, kalp atım hızının dikkatli bir şekilde izlenmesi şartıyla kullanılabilir.
Orlistat, aritmi öyküsü olan hastalar için en uygun anti-obezite ilacıdır. Aritmisi olan hastalar için Liraglutid, Fentermin/Topiramat ve Naltrekson/Bupropion kontrendike olmasa da kalp ritminin titiz bir şekilde izlenmesini gerektirir.
Depresyon ve Anksiyeteli Hastalar
Depresyon eşlik eden hasta grubunda Orlistat, Liraglutid ve düşük doz olmak kaydıyla Fentermin/Topiramat tercih edilebilir.
Naltrekson/Bupropion, diğer antidepresanlarda da rastladığımız intihar eğiliminde artışa yol açma riski taşıması nedeniyle bir başka antideprasan ile tedavi gören hastalarda kaçınılması gereken bir ilaçtır.
Anksiyete bozukluğu olan hastalarda ise Fentermin/Topiramat düşük dozda kullanılabilir.
Epilepsi Hastaları
Nöbet öyküsü olan ya da nöbet geçirme riski altında olan hastalarda Orlistat, Liraglutid ve Fentermin/Topiramat kullanılabilir.
Anti-obezite ilaçlarının istisnasız tümü gebelikte kontrendikedir. 12 Yaş altındaki çocuklar için kullanımları onaylanmamıştır.
Farmakoterapi alan obez hastalar, tedaviye başladıktan sonra 6 haftada bir kilo kaybı, kan basıncı ve kalp atım hızı açısından değerlendirilmelidir. Maksimum dozla 12 haftalık bir tedavinin ardından hastalar vücut ağırlığının %4-5’ini kaybetmezlerse ilaç tedavisi sonlandırılmalıdır.
Bir anti-obezite ilacına yanıt vermeyen hastanın bir diğerine yanıt verip vermeyeceği belirsizdir, çok tercih edilmemekle birlikte klinisyen faydalarının risklerinden ağır bastığına inanıyorsa bu yaklaşım denenebilir.
Dr. Ecz. Dyt. Neda TANER
KAYNAKLAR
