İlaçlar da dahil olmak üzere çeşitli etkenlerin bir embriyo veya fetusun normal gelişimini engelleyerek yapısal ya da işlevsel doğum kusurları (konjenital malformasyon, anomali) oluşturması sürecine teratogenez, bu oluşuma neden olan etkenlere teratojen denir.

Canlı doğumlar içinde malformasyonlu bebek doğumlarının görülme olasılığı %3 ün altındadır. Bu tür doğumların %15-25'i genetik, %8-12'si çevresel nedenlerden (ilaçlar, kimyasal maddeler, iyonizan radyasyon, anneye ait hastalıklar ve mekanik faktörler, enfeksiyonlar, hipertermi) kaynaklanmakta, %60-65'inin nedeni bilinmemektedir. Etiyolojisi bilinmeyen konjenital malformasyonların genetik ve çevresel faktörlerin etkileşiminden ya da çeşitli teratojenlerin sinerjik etkileşiminden kaynaklandığı düşünülmektedir.  

İlaçların teratojenitesini etkileyen faktörler

Gelişimsel evre: Teratojene duyarlık, maruziyet sırasındaki gelişimsel evrelere göre farklılıklar gösterir. Bu evreleri kısaca özetlersek: Preimplantasyon dönemi: Döllenme sonrası ilk iki haftalık süreci kapsar.  Embriyo, nispeten sayıca az fakat onarım gücü çok yüksek hücrelere sahiptir. Bu dönemde teratojenik etki için "ya hep ya hiç" kuralı geçerlidir. Embriyo ya ölür ya da kendini etkili bir şekilde onararak gelişimine devam eder. Embriyonik dönem (Organogenez dönemi): Gebeliğin yaklaşık 18. gününden 60. gününe kadar süren bu aşamada fetus, teratojenik etkenlere karşı aşırı duyarlıdır. Bu dönemde belirli organ ve doku oluşumlarının en aktif olduğu kısa bir kritik süreç vardır. Bu süreçte maruz kalınan bir etkinin o organ ya da dokuda malformasyon oluşturma ihtimali yüksek olacaktır. Talidomit faciasından sonra geriye dönük (retrospektif) olarak gebeliğinde bu ilacı kullanan annelerle yapılan çalışmalarda ilacın diğer teratojenik etkilerinin yanında en çok gözlenen ekstremite kısalığının (fokomeli), talidomidin gebeliğin 24-27. günleri arasında kullanıldığında kollarda, birkaç gün daha geç kullanıldığında kollardan çok bacaklarda görüldüğü, 36. günden sonra teratojenik etkinin azaldığı belirtilmiştir. Fetal dönem: 9-38. Haftalar arasındaki gebelik dönemidir. Ana doku ve organların çoğu şekillenmiş olduğu için bu dönemde yapısal bozukluklardan çok fizyolojik ve fonksiyonel bozukluklar ya da büyüme geriliği görülür. Olasılık az da olsa fetus kaybı yaşanabilir.

İlaç ile ilgili parametreler: İlacın dozu, alınma sıklığı ve süresi, farmakokinetiği (plasentadan biyotransformasyonu ve geçen miktarı, metabolizması, varsa metabolitlerinin teratojenik etkisi), başka ilaçlarla birlikte alınıp alınmadığı.

Anne ile ilgili parametreler: Hastalıklar (hormon düzeyindeki, kan basıncındaki ve vücut ısısındaki değişiklikler, fenilketonüri vb), enfeksiyonlar (rubella, sitomegalovirüs (CMV), sifiliz, toksoplazma vb), mekanik deformasyonlar (uterus deformasyonları, amniyotik bantlar, çoğul gebelik vb) yaş, yetersiz ve sağlıksız beslenme, alkol, sigara ve uyuşturucu kullanımı.

Genetik faktörler: Bazı ailelerde anomalili bebek doğma oranı fazladır. Genetik bir yatkınlık bir ilacın teratojenik etkisini artırabilir.

İlaçların teratojenik etki mekanizmaları

Folik asit metabolizmasının bozulması: Folik asit, metabolizma sırasında indirgenerek birçok biyokimyasal reaksiyonda temel bir koenzim olarak rol oynayan 5-metiltetrahidrofolat (5-MTHF)'a dönüşür. Örneğin DNA metilasyon reaksiyonları. Fetal gelişme sırasında hızla çoğalan dokular için çok fazla DNA sentezi gerektiğinden folat gereksiminin de artacağı çok açıktır. Bazı ilaçlar folat metilasyon döngüsünü bozarak teratojenik etki gösterirler. Örneğin antiepileptik etkili valproik asidin genellikle nöral tüp defektleri, dudak/damak yarıkları ve uzuv kusurları gibi folata duyarlı doğum kusurları riskini artırdığı bilinmektedir.

Nöral krest kökenli hücre anomalileri: Embriyonal dönemde nörülasyon sürecinde nöral tüp yüzeyinden ayrılan nöral crest hücreler, nöral kıvrımlardan oluşmuş ve yeni hücrelere dönüşebilme yeteneğindeki henüz farklılaşmamış hücrelerdir. Bu hücreler baş ve gövdede çeşitli organ ve dokuları oluştururlar. Bazı ilaçlar (retinoik asit, bosentan gibi) bu oluşum sürecinde moleküler yolaklara müdahale ederek dudak/damak yarıkları, kardiyovasküler anomaliler gibi nöral krest ile ilgili malformasyonları tetikleyebilir. Ayrıca, folat ve/veya homosistein düzeylerindeki değişimin kardiyak nöral krest hücrelerin göçü, farklılaşması ve hücre döngüsü ilerlemesinde anormalliklere neden olabileceği bildirilmiştir.

Hormonal bozulma, Seks hormonları: Hormonların etkilerini taklit etmek veya inhibe etmek üzere geliştirilmiş sentetik ilaçlar (dietilstilbestrol (DES), oral kontraseptifler ve doğurganlık tedavisinde kullanılan hormonlar gibi) ve endokrin bozucu kimyasallar (EBK) (bisfenol A ve ftalatlar gibi) endojen seks hormonlarının (östrojen, androjen) salıverilmelerini, bağlanmalarını veya metabolizmalarını etkileyerek fizyolojik işlevlerine müdahale edebilirler. Örneğin, doğum öncesi DES maruziyeti, kız çocuklarında anormal uterus ve ilerleyen yaşlarda vajinal adenokarsinom riskindeki artış, erkek çocuk ve torunlarda üreme bozukluklarında artış ile ilişkilendirilmiştir.  Androjenik etkili ilaç ya da EBK maruziyetinin dişi fetusta maskulinizasyon; östrojenik etki maruziyetinin erkek fetusta hipospadias, kriptorşidizm gibi dış genital organ anomalilerine neden olduğu belirtilmiştir. 

Oksidatif stres: Gelişmekte olan embriyo özellikle organogenezin erken aşamalarında zayıf antioksidan savunması nedeniyle oksidatif strese karşı çok duyarlıdır. Oksidatif stresin iskelet malformasyonları, uzuv kusurları, nöral tüp defektleri, dudak/damak yarıkları ve kardiyovasküler kusurlar gibi birçok doğum kusuruna sebep olduğu; talidomit, fenitoin, valproik asit, sınıf III antiaritmik ilaçlar, bazı kemoterapötik ilaçların oksidatif stresi tetiklediği bildirilmiştir.

Vasküler bozulma: Gebelikte vazoaktif ilaçlara maruziyet gebeliğin ilerleyen dönemlerinde bile başlangıçta normal olarak oluşmuş yapılara zarar verebilir. Bu ilaçlar plasental ya da fetal kan akımını azaltabilir veya damar gelişimini etkileyerek damar yapısının değişmesine sebep olur. Terminal uzuv redüksiyonu, hidranensafali/porensefali, gastroşizis, bağırsak atrezisi gibi vasküler bozulma kusurları ile ilişkilendirilen ilaçlar arasında misoprostol, asetilsalisilik asit, ergotamin, psödoefedrin gösterilse de vazokonstriktif ve vazodilatatör etkili tüm ilaçların vasküler bozulma kusurlarına sebep olma potansiyelinde olduğu bildirilmiştir.

Belirli bir reseptör- veya enzim- aracılı teratogenez: Birçok ilaç belirli bir reseptör ya da enzim ile birlikte etki oluşturur. Bu reseptör ve enzimlerin azalması ya da çoğalması fetal gelişimi etkiler. Örneğin, anjiyotensin dönüştürücü enzim ve anjiyotensin II reseptörleri: Renin-anjiotensin sistemi kan basıncının düzenlenmesi ve hücre dışı sıvı hacminin dengelenmesinde rol oynayan önemli bir hormonal sistemdir. Bu sistemin bileşenleri fetusta da bulunur, ama dağılımları yetişkinlere göre farklılık gösterir. Yaygın olarak kullanılan iki tip antihipertansif ilaç, anjiyotensin dönüştürücü enzim (ACE) inhibitörleri ve anjiyotensin II reseptör antagonistleri fetal renin-anjiotensin sistemini bozarak fetal hipotansiyona, vasküler bozulmaya ya da böbrek fonksiyon bozukluklarına (oligohidramnios gibi) sebep olur.

Yeni bir ilaç geliştirilirken klinik öncesi araştırma döneminde potansiyel teratojenik etki bakımından en az iki memeli hayvan türü üzerinde inceleme yapılarak, ilacın insandaki etkisi tahmin edilmeye çalışılır. Talidomit ve DES gibi hayvanlarda anomali oluşturmayan birçok ilaç insanda oluşturabilir, ya da tersi olabilir. Bu konu hayvanlarla yapılan denemelerin öngörüsel değerini azaltmaktadır. Teratojenik etki açısından daha doğru sonuçlar, ilacı kullanan ve kendi isteğiyle gebeliğini devam ettiren annelerin verileriyle elde edilir. Bu veriler gebelik sırasında hiç ilaç kullanmamış annelerin verileriyle prospektif veya retrospektif olarak yapılan Kohort araştırmaları ile kıyaslanır. Bu araştırmalarla doğru ve kesin sonuçlar almak için olgu sayısının olabildiğince fazla, sonradan oluşabilecek teratojenik etkiyi saptamak için gözlem çalışmalarının yıllarca devam etmesi gerekir. Neden-sonuç ilişkisi kurarken, malformasyonun ilaca bağlı oluşabileceği gibi, ilacı kullanmayı gerektiren klinik duruma da bağlı olabileceği unutulmamalıdır.

İnsanda teratojenik olduğu belirlenen bazı ilaçlar şunlardır: Antineoplastik ilaçlar,talidomit, bazı antiepileptik ilaçlar (fenitoin, valproik asit, fenobarbital gibi) seks hormonları ve benzeri ilaçlar ile antagonistleri, tioüre türevi antitiroit ilaçlar, varfarin ve diğer kumarin türevleri, bazı antibiyotikler (aminoglikozitler ve tetrasiklinler gibi), bazı antihelmentik ilaçlar (bendazol türevleri gibi), yüksek doz A vitamini ve sentetik retinoitler, alkol, kokain. Bazı ilaçlar (örneğin DES), teratojenik etkilerini yıllar sonra gösterirler.

FDA'in gebelikte ilaç kullanımı ile ilgili risk kategorisi

Kategori A: İnsan çalışmalarında fetusa zararlı etkisi olmadığı bildirilen ilaçlardır Kategori B: Hayvan çalışmalarında riski olmayan, ancak insanlarda yeterli çalışma yapılmamış ya da hayvanlarda riskli, insanlarda riski olmayan ilaçlardır. Kategori C: Hayvan deneylerinde zararlı etkisi saptanmış, ancak insanlarda denenmemiş ya da hayvanlarda da denenmemiş ilaçlardır. Kategori D: İnsanda fetus üzerine zararlı olduğu kanıtlanmış ilaçlardır. Kar/zarar oranı göz önünde bulundurularak kullanılabilir. Kategori X: Gebelikte kullanımı kesinlikle yasak olan ilaçlardır.

Sağlıkla yaşamanız dileğiyle...

       Kaynaklar

  1. Kayaalp S.O., Rasyonel Tedavi Yönünden Tıbbi Farmakoloji, 9. Baskı, 1.Cilt, Hacettepe-Taş Kitapçılık Ltd. Şti., Ankara, 2000.
  2. Beckman, D.A., Brent, R.L., Mechanisms of teratogenesis, Annu Rev Pharmacol Toxicol  1984, 24(1), 483–500. 
  3. van Gelder, M. M.H.J., et al.,Teratogenic mechanisms of medical drugs, Hum Reprod Update 2010, 16(4), 378-94.


Dosya

Özgür Köşe

Dünyada Eczacılık

Sektörel Bakış

Çepeçevre

Kültür Sanat