1. Majistral Formül
  2. Ecz. Ahmet Nezihi Pekcan
  3. a.pekcan@eczacininsesi.com
  4. 0332-3520657

01-07-2018


PAH’da Sildenafil Citrat

PEDİATRİDE PULMONER ARTERYEL HİPERTANSİYON TEDAVİSİNDE SİLDEFANİL CİTRAT

Akciğerlerin küçük arterlerini etkileyen vasküler proliferasyon ve yeniden modellenme ile belirgin bir hastalıktır. Pulmoner arter direncinin giderek artmasına bağlı olarak sağ ventrikül yetmezliği ve ölümle sonuçlanır. Artmış pulmoner vasküler direnç nedeniyle sağ kalp yetersizliğine yol açan ilerleyici bir hastalık olan pulmoner arteryel hipertansiyonda mortalite yüksektir. Son yıllarda geliştirilen ilaçlar ve erken tanı sayesinde bu hastalarda hayatta kalım süresinde belirgin uzama elde edilmiştir. Pulmoner arteryel hipertansiyon (PAH), pulmoner kapiller saplama basıncı normal olmasına rağmen, artmış pulmoner vasküler direnç nedeniyle sağ kalp yetersizliğine yol açan ilerleyici bir grup hastalık için kullanılan genel bir terimdir. Nadir görülmekle birlikte mortalitesi yüksek bir hastalıktır. İdiyopatik PAH’de tanı konduktan sonra tedavisiz yaşam süresi ortalama 2.8 yıldır. Mortalitenin bu derece yüksek oluşu, hastalığın doğal seyrinden ve tanının sıklıkla geç evrede konmasından kaynaklanmaktadır.

Günümüzde uygulanan PAH tedavisi dört başlık altında toplanabilir: (i) Geleneksel (konvansiyonel) tedavi; (ii) hastalığın fizyopatolojisine yönelik tedavi; (i) etyolojik patolojiye yönelik tedaviler; (iv) diğer tedaviler. Bütün bu tedavilerin amacı semptomların giderilmesi, yaşam kalitesinin artırılması ve hayatta kalma süresinin uzatılmasıdır.

Geleneksel tedavi ve yaşam biçimi değişikliği Pulmoner arteryel hipertansiyonda düz kas hücre hipertrofisi ve vazokonstriksiyon patofizyolojik tablonun esas bileşenleri olduğundan, damar genişletici (vazodilatör) ilaçların teorik olarak yararlı olması beklenmektedir. Bu nedenle, uzun yıllar kalsiyum kanal blokerleri (KKB) denenmiştir. Ancak, KKB’ler çok az sayıda seçilmiş PAH hastasında yararlı olmuştur. Sitbon ve ark.nın 557 hastayı kapsayan geriye dönük değerlendirmesinde vazoreaktivite saptanıp KKB başlanan olguların sadece %6.8’inde klinik düzelme sağlanmıştır. Bunlar da hastalığın henüz vazokonstriksiyonun geri dönebilir olduğu erken dönemli olgulardır. Bu nedenle, tedaviye başlamadan önce hastalığın erken döneminde henüz pulmoner vasküler direnç artışının kalıcı olup olmadığını, yani KKB’den yarar sağlanıp sağlanmayacağını belirlemek üzere vazoreaktivite testi yapılmaktadır. Belirgin sağ kalp yetersizliği veya hemodinamik instabilite varlığı gibi nedenlerle kronik KKB tedavisinin uygulanamayacağı olgularda vazoreaktivite testinin yapılmayabileceği kılavuzlarda belirtilmektedir. Ancak, ülkemizde halihazırda kullanılan ilaçların geri ödemesi için Sosyal Güvenlik Kurumu vazoreaktivite testinin yapılmasını zorunlu tutmaktadır. Kalsiyum kanal blokeri verapamil negatif inotropik etkisinden dolayı PAH hastalarında tercih edilmemektedir. Yeni kuşak KKB’lerin PAH’de kullanımına ilişkin yeterli veri yoktur. Çalışmalarda başlangıç dozu olarak düşük dozlarda başlanması (30 mgr nifedipin SR 2x1 veya 60 mgr diltiazem 3x1) ve haftalar içinde hastanın tolere edebildiği en yüksek doza çıkılması gerekmektedir. En yüksek hedef dozlar ise nifedipin için 240 mgr/gün ve diltiazem için 900 mgr/gün olarak önerilmektedir. Ayrıca KKB, idiyopatik PAH’de erken dönemde yarar sağlarken, skleroderma ve doğuştan kalp hastalıklarına bağlı PAH’de genellikle etkili olmamaktadır.

 

Sildenafil Citrate 2.5 mg / mL Oral Sıvı formülü:

 

Formülde yer alan maddeler:

Sildenafil sitrat- Sildenafil citrat [ASK; INN; Ph.Eur.]- Sildenafil citrate [BAN1999; USP]:

Sildenafil sitart beyaz veya beyaza yakın renkte kristalize bir tozdur. Suda 3.5 mg/ml konsantrasyon da çözünür. Sildenafil siklik guanozin monofosfat (cGMP)-spesifik fosfodiesteraz tip 5 (PDE5) enziminin selektif inhibitörü olan bir ilaçtır. Penisteki ereksiyonun fizyolojik mekanizması seksüel uyarılma sırasında corpus cavernosum'da nitrik oksit (NO) salıverilmesi ile ilişkilidir. Salıverilen nitrik oksid guanilat siklaz enzimini stimüle ederek cGMP düzeylerinin artmasına neden olur. Siklik guanozin monofosfat corpus cavernosum'da düz kasın gevşemesine ve buna bağlı olarak kanın corpus cavernosum penis'e dolmasına neden olur; cGMP'nin düz kasları gevşetme mekanizması kesin olarak bilinmemektedir. Fosfodiesteraz tip 5 corpus cavernosum'da cGMP'nin yıkılımından sorumludur. Sildenafil PDE5'i inhibe etmesine bağlı corpus cavernosum'da cGMP konsantrasyonlarının yükselmesini sağlayarak NO'nun etkisini artırır. Sildenafil önerilen dozlarda insan izole corpus cavernosum'unda direkt gevşetici etki göstermez ve seksüel uyarılma olmadığı sürece herhangi bir etkisi yoktur. Gerçekleştirilen in vitro çalışmalar sildenafil'in PDE5 üzerindeki etkisinin selektif ve bilinen diğer fosfodiesteraz enzimlerine göre daha güçlü olduğunu (PDE1 için 80kat; PDE2, PDE3 ve PDE4 için 1000 kat) ortaya koymuştur. Sildenafil'in PDE5'e üzerindeki selektifliğinin PDE3 üzerindeki selektifliğine göre yaklaşık 4000 kat daha fazla olması önemlidir. Bunun nedeni PDE3 enziminin kardiyak kontraktilitenin kontrolu ile ilişkili olmasıdır. Sildenafil retinada bulunan bir enzim olan PDE6 üzerinde PDE5'e göre onda bir oranında daha zayıf aktivite gösterir; ilacın söz konusu enzim üzerindeki bu düşük selektivitesi yüksek dozlarda kullanılması veya yüksek plazma konsantrasyonlarında gözlemlenen renkli görme şeklindeki anomalinin esasını oluşturduğu düşünülmektedir.

Sildenafil özofagus düz kası, akciğer dokusu ve beyin dokusunda mevcut fosfodiesteraz 5 (PDE5) enzimini inhibe edebilir. Akciğer dokusunda mevcut PDE5'in inhibisyonu pulmoner vasküler düz kasta gevşemeye ve bunu izleyen pulmoner vazodilatasyona neden olur. Bu durum sildenafili pulmoner hipertansiyon tedavisinde etkili bir ilaç konuma getirir. Özofagus düz kasında var olan PDE5'in inhibisyonu özofagus motilitesini önemli ölçüde inhibe ettiği gibi alt özofagus sfinkterinin tonusunu da azaltır. Bu etkileri ile özofagusu etkileyen yaygın spazm, "nutcracker" özofagus ve hipertansif alt özofageal sfinkter gibi özofagus ile ilişkili belirli motor bozukluklarda yararlı olabilir. Bununla birlikte, alt özofagus sfinkterinin tonusundaki azalmanın gastroözofageal reflü hastalığının belirtilerini kötüleş tirebildiği bildirilmiştir (1494). Sildenafilin kan-beyin engelini aşabildiği ve beyin damarlarındaki PDE5'i inhibe ettiği gösterilmiştir. Beyinde en yüksek PDE5 aktivitesi gösteren alanlar hipokampus, serebral korteks ve bazal gangliyonlardır. Klinik araştırmalar bu etkiyi kanıtlamamış olmasına rağmen, beyinde PDE5'in sildenafil tarafından inhibisyonu emosyonel, nörolojik ve psikolojik etkilere yol açabilir.

Ora-Plus/Ora-Sweet:

ORA-Plus, oral süspansiyonlarda toz şeklinde etken maddelerin içerisine kolaylıkla karıştırılabildiği hazır ticari şurup formlarıdır. Fiziksel olarak kararlı süspansiyonlardır.

Su ile %50'ye kadar seyreltilebilir.

• Pediatrik süspansiyonlar

• Geriatrik süspansiyonlar

• Nazo-mide preparatları olarak kullanılabilir.

İçerisinde; Arıtılmış su, mikrokristalin selüloz, karboksimetilselüloz sodyum, ksantan sakızı, İrlanda yosunu, kalsiyum sülfat, trisodyum fosfat, sitrik asit ve sodyum fosfat tamponları, dimetikon antifoam emülsiyonu bulunur. Metilparaben ve potasyum sorbat ile korunur.

Görünüm: saydam, sütlü beyaz, tiksotropik sıvı

pH aralığı: 4.0 - 4.5

Tat: Çok hoş bir tadı olmakla beraber çeşitli tatlandırıcı ve aromalar katılabilir.

Viskozite: Tiksotropik. 1300 - 6700 cps aralığı, Brookfield viskozimetre ile 25ºC

Osmolalite: Yaklaşık 157 mOsm / kg

Hazırlama Yöntemi:

Hazırlanacak olan miktar için her bileşenin miktarı hesaplanır. Her bir madde doğru şekilde tartılır veya ölçülür. Bu preparat da taşıyıcı olarak kullanılmak üzere 50 mL Ora-Sweet ile 50 mL Ora-Plus karıştırılır. Gerekli miktarda sildenafil sitrat tableti havan içerisinde ezilerek ince bir toz haline getirilir. Film tablet formları kullanılmamalıdır. Öncelikle Ora-Plus: Ora-Sweet karışımının küçük bir miktarı havan içerisindeki toz üzerine eklenir daha sonra geri kalan sıvağ geometrik karıştırma yöntemi ile ilave edilerek formül tamamlanır.

Kullanım:

Sildenafil'in risk-yarar profilinin kabul edilebilir olduğu çocuklarda pediatrik pulmoner arteriyel hipertansiyonu tedavi etmek için Sildenafil sitrat oral sıvı kullanılmıştır.

Ambalaj:

Sıkı, ışığa dayanıklı kaplarda ambalajlanır

Etiketleme:

Çocukların erişemeyeceği yerlerde saklayın. Kullanılacağı zaman iyice çalkalanmalıdır.

Stabilite:

91 güne kadar kullanılabilir.

Kalite Kontrol:

Kalite kontrol değerlendirmesi ağırlık / hacim, pH, özgül ağırlık, aktif ilaç analizi, renk, reolojik özellikler / dökülebilirlik, fiziksel gözlem ve fiziksel stabiliteyi (renk değişikliği, yabancı maddeler, gaz oluşumu, küf gelişimi) içerebilir.

Tartışma:

Pediatrik kullanım için sildenafilin oral sıvı formülasyonları üzerinde bir dizi stabilite çalışması yapılmıştır. Bunlardan sildenafilin, 4 ila 5 civarında asitli bir pH değerine sahip olan araçlarda nispeten stabil olduğu anlaşılmaktadır.

Nahata ve arkadaşları tarafından, 2.5 mg / mL  sildenafil sitrat tabletleri içeren 1: 1 Ora-Sweet ve Ora-Plus (pH 4.5-4.7) karışımı  4 °C'de 91 günlük stabilite göstermiştir.  Ayrıca çalışılan, pH değeri 5.1 ila 4.9 olan %1 metil selüloz karışımı içerisinde ve basit şurup taşıyıcı içeren karışımlarında 4 °C ve 25 ° C'de 91 gün stabilite gösterdiği bildirilmiştir.

İyi bir hafta dileğiyle…

 

Kaynaklar:

1. ABD Farmakopesi / Ulusal Formüler [güncel revizyon]. Rockville, MD: ABD Farmakopi Sözleşmesi, Inc; Ocak 2018.

 2. Nahata MC, Morosco RS, Brady MT. Çocuklarda pulmoner hipertansiyon tedavisi için ekstemporanöz sildenafil sitrat oral süspansiyonları. Am J Sağlık Sist Ecz. 2006; 63: 254-257.

3. Provenza N, Calpena AC, Mallandrich M, ve diğ. Sildenafilin pediatrik oral formülasyonlarının tasarım ve fizikokimyasal stabilite çalışmaları. Int J Ecz. 2014; 460: 234-239.

4. Nahata MC. Bebeklerde ve küçük çocuklarda oral kullanım için morfin ve sildenafilin uzun süreli stabilitesi. BASK. 2016; 20: 247-249.

5. Allen LV Jr. Fiziksel quali gerçekleştirmek için standart işletim prosedürü

6. Loyd V. Allen, Jr., PhD Profesör Emeritus Oklahoma Üniversitesi Eczacılık Fakültesi Oklahoma şehri

7. Türk Kardiyol Dern Arş - Arch Turk Soc Cardiol 2009;37(8):580-590 Dr. Meral Kayıkçıoğlu, Dr. Hakan Kültürsay Ege Üniversitesi Tıp Fakültesi Kardiyoloji Anabilim Dalı, İzmir

8. RxMediaPharma®2018 İnteraktif İlaç Bilgi Kaynağı.  


Son eklenen yazılar

Yazilarin tüm hakki Eczacinin Sesi e-gazeteye aittir. Imzali yazilar, yazarlarinin görüs ve sorumlulugu altindadir. Eczacinin Sesi e-gazetenin adi kaynak gösterilmeksizin alinti yapilamaz.
Ana Sayfanız Yapın | Ana Sayfa

Haberler | Yazarlar | Özgür Köşe | Alkol Hesap | İlaç Rehberi | Reklam | Üye Girişi |
Kamu Kurum | Yasal-Mali | Dosya | Kültür-Sanat | Çepeçevre | Söyleşi | Üye Girişi | İlanlar | Duyurular | Dünyada Eczacılık | Arama
TEB | Eczacı Odaları | TEİS | Eczacı Kooperatifleri | Sağlık Bakanlığı | TİTCK | SGK | Reçete Giriş | Gazeteler | TV'ler | İletişim