Prof. Dr. Atila Karaalp
Tıbbi Farmakoloji Uzmanı
İlaçta Formülasyonun Önemi: Orlistat Örneği
İlaç tedavisinde yalnızca etken maddenin değil, aynı zamanda farmasötik formülasyonun da büyük önemi vardır. Bunun en iyi örneklerinden biri orlistat molekülüdür. Orlistat, doğrudan bağırsak lümeninde bulunduğunda, pankreastan salınan bir sindirim enzimi olan lipaza bağlanıp onu inhibe eder, böylece de yağların emilimini engeller.
Orlistatın kimyasal özelliği gereği ağızdan alınacak formülasyonun önemi büyüktür. Toz formdaki orlistat, mide-bağırsak sıvısında topaklaşarak yeterince çözünemez ve lipaz enzimine erişimde yetersiz kalır. Bu nedenle tedavi etkinliği düşer.
Bunun aksine pellet formdaki orlistat, topaklanma yapmaz ve bağırsak boyunca kontrollü biçimde çözünerek yağ emilimini daha etkili şekilde engeller. Böylece hedeflenen lipid düşürücü ve kilo verdirici etkiye optimal düzeyde ulaşılır.
Sonuç olarak, orlistatın pellet formülasyonda kullanılması, ilacın terapötik başarısı açısından kritik öneme sahiptir.
Genel olarak “ilaç” denildiğinde neredeyse her zaman “etken madde” anlaşılır ve onun “farmakodinamik” etkilerinden söz edilir. Ancak hedeflenen farmakodinamik etkinin oluşabilmesi için “farmakokinetik süreçlerin” ve “farmasötik formülasyonun” ne kadar önemli olduğu çoğu zaman göz ardı edilir.
Farmakokinetik süreçler, emiliminden atılımına kadar vücudun ilaca uyguladığı etkilerdir ve tek başına başka bir yazının bir konusudur. Bu yazıda ilaç etken maddesinin arzu edilen (hedeflenen) terapötik etkilerinin ortaya çıkmasındaki diğer önemli faktör olan farmasötik formülasyonun, bir örnek ile öneminden söz edilecektir.
Bir ilaçta bulunan ve etkilerinden faydalanılmak istenilen etken madde, başka yardımcı (eksipiyan) maddelerle harmanlanıp karıştırılarak ve belirli bir farmasötik şekle (formülasyon) sokularak kullanıma sunulur. Eksipiyan maddelerin farmakolojik etkiler göstermeleri beklenmez (hatta istenmez) ancak ilacın stabilitesinden çözünmesine, kokusundan rengine, raf ömründen şekline kadar birçok özelliğinin arkasındaki asıl faktörlerdir.
Formülasyonları katı, sıvı, yarı katı gibi fiziksel şekilleriyle ayırmak mümkün olduğu gibi, bir diğer bakış açısıyla oral, parenteral, rektal, topikal gibi uygulama yollarına göre de sınıflandırılabilir. Herkes tarafından iyi bilindiği üzere insanda kullanılan (beşerî) ilaçların büyük bir çoğunluğu, tablet, draje, kapsül gibi oral katı farmasötik şekillerdedir.
Oral yoldan uygulanan bu katı farmasötik şekiller, yutulduktan sonra öncelikle midenin asit ortamında bütünlüklerini kaybederler (disintegrasyon). Bunu, bir bardak çaya atılan küp şekere benzetebiliriz. Katı bir küp şeklinde birbirlerine yapışık olan şeker kristalleri, çayın içinde erimeden önce küp halinden toz şeker haline geçerler. Bir tablet (veya draje, kapsül) de (eğer bağırsakta açılması için özel film tabakasıyla kaplanmadıysa) aynı bu şekilde önce ayrışmalıdır. Ardından da mide hareketleriyle birlikte mide içeriğindeki sıvıda çözünmelidir (dissolüsyon).
İlaç etken maddesi bu şekilde çözelti haline geçer ve bağırsaklardaki emilim yüzeyine ulaşır. Ardından da absorbe olup kan dolaşımına geçer ve diğer farmakokinetik süreçlerle etki göstereceği dokulara kadar ulaştırılır. Bu, sistemik olarak kullanılan tüm ilaçlar için geçerli olan durumdur. Ancak bazı ilaçların etkisi, sistemik dolaşıma emilmeden gastrointestinal sistemde lokal olarak ortaya çıkar. Bu tür ilaçlara, antiasitleri ve konstipasyon tedavisinde kullanılan laksatifleri örnek verebiliriz.
Bağırsaklarda lokal etki gösteren bir diğer ilaç ise, gıdalarla aldığımız yağların bağırsakta enzimatik olarak (lipaz aracılığıyla) sindirimini engelleyen ve sonrasında yağların emilimini baskılayan “orlistat” adlı moleküldür. Yani diğer çoğu ilaçtan farklı olarak orlistat, ağız yolundan alındıktan sonra ince bağırsaktan emilip etkisini kan dolaşımına, sonra da dokulara geçerek göstermez. Orlistat, doğrudan bağırsak lümeninde bulunduğunda, pankreastan salınan bir sindirim enzimi olan lipaza bağlanıp onu inhibe eder, böylece de yağların emilimini engeller.
Ancak burada dikkat edilmesi gereken çok önemli bir detay var, orlistat, kimyasal özelliği gereği suda çözünen bir molekül değildir. Yani mide-bağırsak sıvısında istenen etkisini gösterebilecek düzeyde çözünemez. Bu nedenle ağızdan alınacak formülasyonun önemi büyüktür, şöyle ki; toz formülasyonda alındığında topaklaşma nedeniyle ilaç yeterince çözünmez ve hedefi olan enzime erişmekte sorun yaşar. Bu yüzden ilaçtan beklenen farmakodinamik etkisi (yağların emiliminin engellenmesi) optimal düzeyde olmaz.
Bunun çözümü, orlistatın pellet formülasyonu şeklinde uygulanmasıdır. Pellet formülasyonundaki orlistat yutulduktan sonra mide-bağırsak sıvısında topaklaşmaz ve zaman içinde yavaşça çözünür. Burada çözünme hızının önemi yoktur çünkü yağlar bağırsaklardan en son emilen besinlerdir. Dolayısıyla pellet formülasyonundaki orlistat bağırsaklar boyunca ilerlerken çözünür ve lipaz enzimlerini inhibe edip yağların emilimi engelleyerek tedavi amacına tam hizmet eder. Bu nedenle orlistatın toz formülasyonda uygulanması yerine pellet formülasyonunda uygulanması, hedeflenen yağ emiliminin baskılanmasına ve istenen lipid düşürücü veya kilo verdirici terapötik etkiye optimal düzeyde ulaşılması açısından son derece önemlidir.
